二羟丙茶碱注射液致急性谵妄1例

冷丽丽 郑新琳

【摘要】  1例87岁女性患者，因“反复憋喘50余年，胸闷4年，加重4天”急诊以“慢性阻塞性肺疾病急性加重”收入院。入院后给予二羟丙茶碱注射液平喘治疗，治疗期间患者出现急性谵妄。临床药师通过参与患者的药物治疗，探讨二羟丙茶碱致谵妄的可能原因，为药学监护提供建议。

【关键词】 谵妄；二羟丙茶碱；不良反应

中图分类号：R974+.3        文献标识码：A

文章编号：1672-1721（2023）22-0144-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.22.047

慢性阻塞性肺疾病是一种以气流受限为主的肺部疾病，会对患者的身心健康造成伤害，该病急性加重期临床可表现为咳嗽、喘息、咳痰等[1]。慢性阻塞性肺疾病的治疗一般采用支气管舒张药物，通过松弛气道平滑肌，改善气流受限，从而缓解慢性阻塞性肺疾病的症状，包括提高运动耐力、缓解气促、改善肺功能，降低慢性阻塞性肺疾病急性加重风险。临床上常用的茶碱、沙丁胺醇等支气管舒张剂能迅速有效改善患者的临床症状，但也有一定的不良反应，用药的安全性和有效性是临床药师应关注的重点，尤其是对个体差异大的药物。现将1例二羟丙茶碱注射液致急性谵妄病例报告如下，以为临床实践提供更优质的药学服务。

1    病历资料

患者，女，87岁，因“反复憋喘50余年，胸闷4年，加重4 d”于2022年2月15日入院。50余年前患者出现反复喘憋，多于感冒后出现，可闻及喘鸣，伴咳嗽，咳少量白色黏痰，不易咳出，未治疗。4年前症状较前加重，发作频繁，伴轻微胸闷，仍有咳嗽、咳白黏痰，未治療。4 d前，患者受凉后再次出现喘憋明显，感呼吸困难，夜间较重，可闻及喘鸣，咳嗽，咳白色黏痰，不易咳出，无胸痛、心悸，无发热、盗汗，未治疗，急诊以“慢性阻塞性肺疾病急性加重”收入呼吸科。既往有“冠状动脉粥样硬化性心脏病”“高血压”未治疗；“腔隙性脑梗死”病史5年，长期服用阿司匹林肠溶片、瑞舒伐他汀钙片治疗。20年前因“青光眼”行手术治疗，10年前因“白内障”行手术治疗。否认肝炎、结核或其他传染病史，否认有药物和食物过敏史。入院体检：体温36.6 ℃，脉搏90次/min，呼吸24次/min，血压164/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），意识清，精神不振，喘憋貌，吸气三凹征阳性，右侧晶状体浑浊，瞳孔对光反射消失，左侧瞳孔直径3 mm，对光反射灵敏。咽部轻度充血，双肺呼吸音粗，可闻及哮鸣音，颈部明显，未闻及湿啰音。心率每分钟90次，律齐，心音低钝，未闻及杂音。腹部平软，无压痛，肝肾区无叩痛，双下肢无水肿。2022年2月14日，门诊血常规检查结果：白细胞5.47×109/L，中性粒细胞比率45.5%，淋巴细胞比率36.2%，中性粒细胞数2.49×109/L，淋巴细胞数1.98×109/L，血常规检查未见异常。肾功检查：肌酸激酶256.3 U/L，肌酸酶同工酶73 U/L，血糖7.2 mmol/L，超敏C-反应蛋白23.7 mg/L（参考值0～3 mg/L）。降钙素原、B型钠尿肽前体测定正常。尿常规正常。肺部CT：双侧胸廓对称，纵隔居中，气管及支气管通畅。左侧叶间裂见小结节影，边缘较清楚，长径约4.4 mm。双肺野内局部透亮度增加，肺纹理略增多。纵隔窗示两肺门不大，纵隔内未见肿大淋巴结，无胸水征。双侧胸膜及膈肌见多发弧形、不规则高密度钙化灶。冠状动脉及主动脉走行区见多发钙化灶。入院诊断：“慢性阻塞性肺疾病急性加重、支气管哮喘、原发性高血压（2级极高危）、冠状动脉粥样硬化性心脏病心功能Ⅱ级（NYHA分级）、腔隙性脑梗死、青光眼术后、白内障术后、肺结节”。2022年2月15日给予二羟丙茶碱注射（国药集团容生制药有限公司，批号2105320）0.5 g，每12 h 1次，静脉滴注平喘治疗；吸入用硫酸沙丁胺醇溶液2.5 mg，每12 h1次，雾化平喘治疗；吸入用布地奈德混悬液2 mg，每12 h 1次，雾化抗感染治疗。2月16日1：00左右患者突然出现胡言乱语、幻视、惊恐、颤抖的症状。立即吸氧， 3 L/min，给予吸入用布地奈德混悬液2 mg、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液2.5 mg，雾化吸入抗感染平喘治疗。测随机血糖6.4 mmol/L。查体、心电监护、心电图等检查无法配合。请神经内科会诊，查体：喘憋貌，吸气三凹征阳性，查体不合作。右侧晶状体浑浊，瞳孔对光反射消失，左侧瞳孔直径3 mm，对光反射稍迟钝。咽部轻度充血，双肺呼吸音粗，可闻及哮鸣音，未闻及湿啰音。心率108次/min，律齐，心音低钝，未闻及杂音。神经系统查体：谵妄状态，查体不合作。左侧瞳孔直径3 mm，对光反射稍迟钝，右眼同前，双眼未见眼震。双侧额纹及鼻唇沟对称，伸舌查体不能合作。感觉、肌力、共济运动查体不合作。双侧巴宾斯基征（-）。诊断：老年期急性谵妄。1：50患者情绪安静，无胡言乱语、幻视及惊恐，无胸闷、憋气，查体：意识清，不能正确回答问题，体温36.0 ℃，血压155/78 mmHg，双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音及哮鸣音，心率80次/min，律齐，腹软，无压痛，双下肢轻度水肿，心电监护血氧饱和度98%。1：57时急查血气分析、肾功结果回报。血气分析：pH值 7.46，氧分压99 mmHg，二氧化碳分压36.8 mmHg。肾功检查：钾3.4 mmol/L，氯96 mmol/L，葡萄糖7.9 mmol/L，肌酸激酶433 U/L，肌酸激酶同工酶35 U/L， 乳酸脱氢酶250 U/L，羟丁酸脱氢酶252 U/L，超敏C-反应蛋白11.90 mg/L，肾功检查其余结果正常。降钙素原、白细胞介素-6、血常规、C-反应蛋白结果正常。心电图检查：窦性心律。上述辅助检查排除了患者酸碱失衡、电解质紊乱及肺基础疾病引起的肺性脑病，考虑药物引起急性谵妄可能性大。2月16日上午查房患者喘憋，伴烦躁，胡言乱语，无发热畏寒，无恶心呕吐，无胸痛心悸，一般情况差，饮食差。查体：意识清，定向力障碍，不能正确回答问题，右侧晶状体浑浊，瞳孔对光反射消失，左侧瞳孔直径3 mm，对光反射灵敏。双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音及哮鸣音，较入院时减少，心率84次/min，律齐，腹软，无压痛，双下肢轻度水肿。12：41给予地西泮注射液5 mg静脉推注，同时考虑二羟丙茶碱导致急性谵妄发作，给予停用。继续使用布地奈德抗感染平喘治疗。2月17日患者喘憋较前减轻，未再出现烦躁及胡言乱语等症状，意识清楚，可正确回答问题。2月18日脑CT排除了脑内占位性病变。2月23日患者病情稳定，未再出现精神症状，好转出院。

2    讨论

该患者因“反复憋喘50余年，胸闷4年，加重4 d”入院，诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重，在给予二羟丙茶碱注射液的第2天凌晨出现胡言乱语、幻视、惊恐、颤抖的症状，请神经内科会诊，诊断为谵妄。15%～75%的老年住院患者可出现谵妄[2]，不同的临床护理环境中，谵妄的发病率不同，在急诊科中的发病率为10%，在普通病房中为30%～50%，在重症监护病房中发病率可达80%或者更高[3]。研究表明，谵妄与住院患者的预后密切相关，住院期间出现谵妄的患者住院并发症的风险会增加3～5倍，死亡风险会增加10倍。由此可导致患者住院时间延长、住院费用增加。然而，在临床工作中，由于对谵妄认识不足，32%～67%的譫妄患者易被忽略或者误诊[4]。

谵妄是急性或亚急性起病的注意障碍（即指向、聚焦、维持和转移注意的能力减弱）和意识障碍（即对环境的定向力减弱），在1 d内常出现症状波动，并伴有其他认知障碍（如语言、记忆、感知觉障碍等），可影响睡眠觉醒周期，其病因常为非精神行为障碍类疾病、物质或某种药物中毒或戒断。高龄、认知障碍、衰弱、视听障碍是谵妄常见的易患因素，而脑部疾病、其他系统性疾病、环境因素以及药物因素均可诱发谵妄的发生[5]。

当患者住院时出现谵妄须及时结合临床症状找出发病原因，老年患者出现谵妄，首先需要排除是否并发新的器质性疾病，如肺部感染、发热、尿路感染、低氧血症、高碳酸血症、急性心功能衰竭、肝肾功能衰竭等[6]，结合本例患者的症状体征及实验室检查结果已排除上述疾病；其次需考虑是否存在代谢性因素影响意识水平，如电解质紊乱、酸碱平衡紊乱、血糖异常（高血糖或低血糖）等[6]。患者无上述情况可除外，另外需要考虑药物因素。药物性谵妄是一种药源性疾病，在高龄、神经系统疾病、联合用药较多的患者中较易出现。诱发谵妄的常见药物有抗胆碱药物、抗组胺药物、镇静催眠药物及抗生素等[6]。本例患者为老年女性，既往无精神病、癫痫病史，家族史，食物、药物过敏史，入院时无精神异常症状，无中枢神经系统受损病史，精神疾病所致的精神异常可排除。目前，患者未处于脑血管病的急性发作期，因此暂时不考虑与神经障碍有关的疾病。老年慢性阻塞性肺疾病急性加重，发病时急查血气分析、肾功结果均正常，排除了酸碱失衡、电解质紊乱及肺基础疾病引起的肺性脑病。入院时意识清醒，住院第2天凌晨出现胡言乱语、幻视、惊恐、颤抖。患者入院后使用的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液说明书中提到神经系统不良反应为震颤、头痛、兴奋；吸入用布地奈德混悬液说明书中提到神经系统不良反应为运动机能亢进、情绪不稳，这2种药物不良反应与患者出现的急性谵妄不符，且未检索到相关文献报道。本例患者出现急性谵妄后给予吸入用硫酸沙丁胺醇溶液、吸入用布地奈德混悬液平喘抗感染治疗，患者症状缓解，可以排除这2种药物引起急性谵妄的可能。

二羟丙茶碱能直接松弛气道平滑肌（大约为氨茶碱的1/10[7]），可缓解慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、喘息型支气管炎等疾病引起的喘息症状及心源性肺水肿所引起的哮喘。二羟丙茶碱兴奋心脏的作用仅为氨茶碱的1/20～1/10，对神经系统、心脏系统的影响小。二羟丙茶碱可使磷酸二酯酶的活性降低，钙离子通道开放、水平降低，起到扩张气管的效果，从而缓解患者喘息症状；可增强膈肌的收缩力，改善患者呼吸功能，进而有利于改善临床症状。二羟丙茶碱也可以激活内源性去甲肾上腺素和肾上腺素，提高内源性去甲肾上腺素和肾上腺素在患者体内的水平，进而松弛支气管平滑肌，改善支气管痉挛症状，减轻炎症，有效改善患者肺功能[8]。因二羟丙茶碱价格低廉疗效好，常用作慢性阻塞性肺疾病急性加重期的辅助治疗。

肝脏微粒CYP450酶不影响二羟丙茶碱代谢，所以药物之间的相互作用很少[9]，与头孢曲松、头孢他啶、加替沙星等无相互作用[10]。但其与锂盐合用，可促进锂的肾排泄，降低锂盐的作用；与其他黄嘌呤类药或咖啡因合用，可使其作用和毒性增加。丙磺舒与二羟丙茶碱合用可显著减少二羟丙茶碱的排泄，提高血药浓度，延长半衰期2.5倍[11-12]。茶碱的临床疗效与剂量呈正相关，其有效血药浓度的高限与不良反应发生的浓度很接近，且病情严重程度不同的患者，其有效剂量也有很大的差别，因此使用茶碱时须慎重。因为很多因素可对茶碱的药物代谢动力学造成影响 ，所以对特殊人群应进行血药浓度监测，及时调整用药剂量，确保血药浓度在有效治疗范围内。由于生物利用度的差异，患者从一种茶碱制剂调整为另一种时，须通过临床评估和监测血清茶碱浓度[9]。

二羟丙茶碱说明书中记录的不良反应与茶碱类似，剂量过大时可出现恶心、呕吐、失眠、易激动、心律失常、心动过速、高热、惊厥、脱水等症状，严重者可出现呼吸、心跳骤停。查看二羟丙茶碱注射液说明书，该药品无引起急性谵妄的记录。以“不良反应”“二羟丙茶碱”为关键词检索万方、维普、中国知网等中文数据库，以关键词“dihydroxypropylline injection”“adverse drug reaction”检索Geen Medical、PubMed等英文数据库，无此不良反应的病例报道。通过国家药品不良反应关联性评价对二羟丙茶碱注射液和急性谵妄进行相关性评价，结果为“可能相关”。根据诺氏（Naranjos）评估量表，该药物不良反应得分为4分，因此认为本例患者发生急性谵妄与二羟丙茶碱之间的关系属于“可能”，见表1。综合以上2项分析，考虑是由二羟丙茶碱引起的急性谵妄不良反应。

谵妄的病理生理机制尚不清楚，但越来越多的证据表明，多种生物因素相互作用导致大脑大规模神经元网络破坏，突然出现意识模糊、认知障碍和谵妄。目前研究者认为谵妄潜在的病理生理途径包括神经递质、炎症反应和大脑结构的异常[4]。活动亢进型、活动抑制型和混合型为谵妄的3个亚型。其中最容易识别的是活动亢进型，也最不常见；活动抑制型在老年谵妄中最常见，其症状有可能误认为是抑郁、痴呆或镇静药物，由于患者的年龄及生物复杂性，常常被认为是一种“正常”的状态而不易被察觉，占比可达 58.6%；混合型谵妄以一系列抑制与激越症状交替出现为特征[13]。老年人谵妄往往起病急、病势凶，临床症状和体征不明显，容易漏诊、误诊，谵妄可延长患者机械通气时间、住院时间，增加病死率，会引发患者长期的认知功能障碍，增加住院费用，严重影响患者的预后。随着对其研究的不断深入，早发现、早诊断、早治疗可缩短谵妄的持续时间，减少谵妄造成的不良影响[14]。治疗谵妄以触发因素治疗为主，非药物治疗为对症治疗的首选，通过非药物治疗可以改善大部分谵妄症状尤其是活动抑制型谵妄的症状，抗精神病药物不推荐常规使用。对谵妄伴行为及情感障碍导致患者非常痛苦、危及患者或他人的安全、干扰基本的治疗及检查，非药物治疗无用时，可使用抗精神病药物进行治疗。药物治疗推荐喹硫平、氟哌啶醇、利培酮及奥氮平，以上药物须从小剂量开始，根据谵妄临床改善情况及不良反应逐渐调整药物剂量，一般经过1～2周治疗，谵妄消失2 d后可逐步停药[5]。

唐利等[15]报道过注射用多索茶碱诱发精神症状1例，患者主要临床表现为躁狂、幻觉，拒绝医护人员接触，拒绝吸氧，停药后患者症状好转。邱淑佳等[16]报道多索茶碱治疗慢性阻塞性肺病急性加重期患者，在治疗中出现了3例精神错乱，主要表现为精神亢奋、谵妄、夜不眠、言语多且胡言乱语，停药后患者症状好转。分析总结报道及查阅相关药物的药理学特性发现，皮质激素类药物和多索茶碱联用可产生中枢兴奋性的叠加效应；喹诺酮类药物可使茶碱半衰期延长，血药浓度升高，增加毒性反应[17]。二羟丙茶碱是茶碱的衍生物，主要以原形随尿液排出。由于茶碱类药物的吸收、分布、代谢、排泄个体差异较大，很多因素都会影响茶碱在体内的清除和血药浓度，如饮酒、吸烟、服用利福平等均可引起肝损伤，从而使茶碱类药物的半衰期缩短，高热、心力衰竭、肝功能明显异常者、老年患者等都可使茶碱类药物血清药物浓度升高[17]。冠心病、甲状腺功能亢进、高血压、老年人、肺源性心脏病、心力衰竭、心律失常、消化道溃疡、肝病、肾功能减退或合并感染的患者须谨慎使用二羟丙茶碱，必须使用时应延长用药间隔或减少用药剂量[17]。二羟丙茶碱药物安全范围小、治疗窗窄，使用不当易引起严重的不良反应，甚至危及生命。老年人血浆清除率降低，药物消除半衰期延长，容易在体内蓄积而产生不良反应 。因此，在使用二羟丙茶碱时需考虑患者的年龄、基础疾病及联合用药情况，尽量实现用药个体化。在使用二羟丙茶碱时，临床医务工作者要密切关注患者，加强用药监护，提醒护士减慢二羟丙茶碱滴注速度，告知患者及家属可能发生的不良反应，同时避免食用含咖啡因的食物或饮料。建议医生使用茶碱类药物时尽量避免与喹诺酮类、皮质激素药物合用，如果必须合用应进行血药浓度监测[15]。

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（收稿日期：2023-05-10）