早发型与晚发型帕金森病震颤特征比较

柳竹，冯涛，王雪梅，王展，杨雅琴，马惠姿

首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心神经变性病科，北京市100050

帕金森病存在明显临床异质性，如发病年龄、疾病进展速度、运动障碍的程度和类型等，因此可以分为不同亚型。1987年Quinn等首先提出发病年龄在21～40岁典型特发性帕金森病为青年型帕金森病；发病年龄＜21岁的称为少年型帕金森病。近来多数文献将起病年龄20～50岁称为早发型帕金森病(young onset Parkinson's disease,YOPD)，起病年龄＞50岁称为晚发型帕金森病(late onset Parkinson's disease,LOPD)[1-2]。既往研究认为，YOPD与LOPD不同，YOPD对抗帕金森病药物，特别是左旋多巴治疗反应良好，疾病进展缓慢(平均可达20年以上)[3]，认知功能保留较好，但出现各种运动并发症的概率极高(92%)，有70%YOPD出现异动[4]。也有报道称，YOPD出现的震颤多为姿势性或不规律性，而非帕金森病特有的静止性震颤[5]。本研究探讨YOPD与LOPD患者的震颤部位、震颤方式、静止性震颤和姿势性震颤频率、振幅和震颤形式的异同，以及急性左旋多巴冲击试验改善率的差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续观察2017年3月至9月本院神经内科住院的帕金森病患者70例，患者至少具有一侧上肢静止性或姿势性震颤，根据国际帕金森病和运动障碍学会(International Parkinson and Movement Disorder Society,MDS)2015年帕金森病临床诊断标准[6-7]符合临床确诊帕金森病，排除继发性帕金森综合征、帕金森叠加征或多巴反应肌张力障碍。

将发病年龄≤50岁的患者纳入YOPD组，＞50岁纳入LOPD组。

本研究已通过首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会审核。

1.2 评价方法

详细记录临床信息并填写调查问卷，内容包括性别、发病年龄、病程、现使用药物情况等。所有研究对象均由2名运动障碍专科医生测评Hoehn-Yahr分期、运动障碍疾病协会修订统一帕金森病评定量表(Movement Disorder Society-Sponsored Revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale,MDS-UPDRS)及急性左旋多巴冲击试验，并由经过培训的专科医师行震颤分析。

1.2.1 运动障碍

采用MDS-UPDRS第Ⅲ部分(运动功能)。疾病严重程度依据Hoehn-Yahr(H-Y)分期量表，将疾病分为5期，均在关期进行测量。

1.2.2 急性左旋多巴冲击试验

患者经心电图、肝肾功能、皮肤检查、眼压测定等排除禁忌症，签署知情同意书后，行该诊断试验。试验前12 h停服左旋多巴、复方多巴及其他抗帕金森病药物，试验前72 h停服多巴胺能受体激动剂。采用阶梯式给药方法予左旋多巴/苄丝肼(美多芭，上海罗氏制药公司)，剂量依次为50/12.5 mg、100/25 mg、150/37.5 mg、200/50 mg；如果小剂量即可达30%治疗有效率，则不再进行下一剂量，否则逐渐增加剂量，直至1片(200/50 mg)。晨起空腹服药，服药前予多潘立酮10 mg以减轻胃肠道不良反应。由2名未参加患者筛选的神经科医生进行评定，采用MDS-UPDRS第Ⅲ部分评价服药前及服药后1 h、2 h和3 h临床改善率，计算最大改善率：

在试验过程中监测心率、血压等，记录不良反应。

1.2.3 震颤分析

应用Nicolet EDX十导联肌电图仪，包括4对肌电图表面电极和2个压阻加速计。肌电图放大器灵敏度100 μV/100 ms，低频滤波10.0 Hz，高频滤波1000.0 Hz。压阻加速计灵敏度2.2 mV/g，低频滤波0.5 Hz，高频滤波30.0 Hz。

将4对表面电极的记录电极分别放置在患者双侧尺侧腕屈肌和尺侧腕伸肌肌腹上，参考电极放置在相应的肌腱上，2个加速计分别放置在双侧手背第3掌骨远端距掌指关节2 cm。采集患者3种状态下的数据。①静止状态：患者舒适地坐在有扶手的靠背椅上，双侧前臂和双手完全放松置于扶手上。②姿势状态：患者坐在靠背椅上，双手前平举，手腕伸直。③患者坐在靠背椅上，双手分别紧握质量1000 g重物，双前臂侧平举。每种状态记录30 s。采用震颤分析软件TRAS系统对震颤进行数据分析。记录3种状态下震颤优势频率、震颤振幅及震颤节律形式。

1.3 统计学分析

应用SPSS l9.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用(xˉ±s)表示，采用两独立样本t检验。不符合正态分布计量资料用M(Ql,Qu)表示，采用两成组资料秩和检验。震颤部位、震颤形式、震颤特征发生频数分布行χ2检验。病程与不同状态下震颤频率、振幅，以及震颤评分、MDS-UPDRS第Ⅲ部分强直与运动迟缓评分行Pearson相关性分析。

2 结果

2.1 一般情况

YOPD组23例，LOPD组47例。YOPD组较LOPD组明显年轻(p＜0.01)，H-Y分期疾病严重程度轻(p＜0.05)。两组间性别、病程、MDS-UPDRS第Ⅲ部分评分和震颤评分均无显著性差异(P＞0.05)。见表1。在病程早期(≤5年)，YOPD组左旋多巴等效剂量少于LOPD组(p＜0.05)，中晚期(＞5年)无显著性差异(P＞0.05)。见表2。

表1 两组一般资料比较

表2 两组不同病程左旋多巴等效剂量比较(mg)

2.2 震颤特征

YOPD与LOPD均以上肢受累多见，静止性震颤+姿势性震颤的混合性震颤多见，在震颤部位和震颤类型上无显著性差异(P＞0.05)，静止性震颤和姿势性震颤的震颤形式无显著性差异(P＞0.05)；静止、姿势、和持物状态下，震颤频率、振幅无显著性差异(P＞0.05)。YOPD组静止性震颤频率在典型4～6 Hz的患者比例多于LOPD组(p＜0.05)。见表3～表5。

2.3 急性左旋多巴冲击试验治疗效果

两组予急性左旋多巴冲击试验，震颤和MDS-UPDRS第Ⅲ部分最大改善率均无显著性差异(P＞0.05)。见表6。

2.4 病程的影响

LOPD组病程与强直与运动迟缓评分呈正相关(r=0.34,P=0.02)。LOPD组各项指标均与病程无相关性(P＞0.05)。

表3 两组震颤部位和震颤方式比较(n)

表4 两组不同状态下震颤频率与振幅比较

表5 两组静止性震颤和姿势性震颤中震颤形式比较(n)

表6 两组予急性左旋多巴冲击试验改善率比较(%)

3 讨论

帕金森病是中老年人常见的中枢神经系统变性疾病，发病年龄通常为50岁以上，多项研究证实，帕金森病的发生发展与老年化密切相关[8-9]。而YOPD则与遗传因素关系密切[10-11]。提示YOPD与LOPD病因可能不同。

YOPD与LOPD临床表现也存在差异，如起病症状、多巴胺治疗反应、病程、认知障碍发生率等[12]。LOPD首发症状更典型，以震颤、强直、动作迟缓等混合症状起病多见，临床特点则集中于步态障碍[13]；而YOPD主要以不典型症状起病，如双侧肢体对称起病，对左旋多巴治疗效果好但易早期出现异动症，疾病进展更为缓慢等[14]。本研究显示，在具有震颤症状患者中，YOPD较LOPD患者年龄小，病情轻，相对良性，与既往非震颤患者的研究一致[14]。

柏雪等[5]总结，YOPD起病特点为震颤发生率低，50%患者病初无震颤表现，50%患者自始至终均无震颤表现；震颤多为不典型的姿势性或不规律性。早期研究认为YOPD少见震颤，且多为姿势性震颤，震颤特点与典型帕金森病不同。但近年来也有研究认为[15]，以往YOPD研究中部分患者的震颤被误诊为特发性震颤，使YOPD诊断延误，震颤被低估。本研究显示，有震颤表现的YOPD患者中，静止性震颤并不少见，发病早期即可表现为经典的5 Hz左右静止性交替性震颤，且YOPD多见经典4～6 Hz交替震颤，有益于帕金森病的诊断。间接证实以往研究对因震颤就诊的中青年患者患有帕金森病的低估。

震颤分析可以提供震颤频率、震颤方式等信息。YOPD虽发病年龄不同于典型帕金森病，却在病程早期即可有典型帕金森病震颤表现。我们认为，对于≤50岁的青中年患者因震颤就诊，如有条件应行震颤分析检查，可以协助YOPD诊断。

急性左旋多巴冲击试验对判断和诊断帕金森病有重大作用[6-7]。本研究显示，急性左旋多巴冲击试验同样有助于YOPD诊断。

本研究显示，有震颤的YOPD患者，病程早期左旋多巴等效剂量少于LOPD，强直与运动迟缓评分不随病程进展而明显增高。根据中国帕金森病治疗指南[16]，不伴有认知功能障碍的YOPD患者早期多使用受体激动剂，LOPD患者则一般首选复方左旋多巴治疗；受体激动剂对等的左旋多巴有效剂量较小，可能是早期YOPD左旋多巴等效剂量小于LOPD的原因。但在中晚期，YOPD多巴胺能药物剂量增加，与LOPD差距缩小。也可能为有震颤表现YOPD较LOPD发展缓慢，相对良性，早期对多巴胺类药反应良好，可在一段时间内维持较小剂量，剂末现象不明显。Pagano等[3]发现，LOPD有更严重的运动和非运动症状，多巴胺源脑内示踪剂DaTSCAN显像多巴胺能神经元功能失调更明显，脑脊液中α-突触核蛋白和tau蛋白减少更显著。临床病理也证实，发病年龄越晚，Lewy体形成和分布越多，证实LOPD多巴胺能神经元损害更显著。另有研究发现，LOPD患者神经系统退行性变较YOPD更快、更广泛，但具体机制仍不清楚[13]。

总之，本研究发现，YOPD多表现为经典帕金森震颤；震颤分析可以帮助年轻震颤患者鉴别病因。YOPD对急性左旋多巴冲击试验有较好反应，可作为帕金森病的辅助诊疗手段。但本研究为横断面研究，且样本量较小，有待于更多大样本队列研究进一步探索YOPD震颤的表现特征。

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