左旋多巴与诺贝尔奖

马亚平

左旋多巴治疗帕金森病已有30多年的历史，至今仍是治疗帕金森病最有效的药物。确实，左旋多巴不但能改善运动迟缓，缓解主要症状，而且能延长帕金森病患者的寿命。而在左旋多巴的研制过程中，催生了前后两位获得诺贝尔奖的科学家，更是为该药增添了一些传奇色彩。

在该药的研制过程中，前后两位科学家获得诺贝尔奖，这在制药史上是绝无仅有的。

最早是瑞典科学家阿尔维德·卡尔森，他早于20世纪50年代进行的领导性研究发现，多巴胺是大脑中一种重要的神经递质。他的研究帮助了对帕金森病的了解，此类疾病患者由于在大脑的一定部位缺少多巴胺而无法控制身体行动。了解了该疾病的机理后，一种名为左旋多巴的药物也随之被开发出来。为此，卡尔森获得了2000年诺贝尔生理医学奖。

其实，早在20世纪上半叶，罗氏公司的年轻化学家M.Guggenheim从10 公斤未成熟的温莎豆中提取到了左旋多巴，但没有发现它的作用。1966年，Birkmayer教授从罗氏公司得到了脱羧酶抑制剂苄丝肼，以治疗高血压和焦虑患者。有教授向他建议将左旋多巴和苄丝肼结合起来再次进行帕金森病临床试验，以鉴别左旋多巴的疗效是多巴胺的作用还是安慰剂效应。几个月后Birkmayer报告，这个混合物正如预期的那样不是无效，而是比左旋多巴单独使用更为有效。1967年临床研究报告显示，在口服左旋多巴后，帕金森病患者运动障碍获得戏剧性的改善。这个结果宣告了左旋多巴时代的到来，开始正式应用于临床。同时，左旋多巴与脱羧酶抑制剂联合治疗帕金森病的研究仍在继续进行。最后终于解决了下述困难问题，如左旋多巴和苄丝肼的配伍比例、剂量的逐步增加、剂量的间隔、最佳合适的剂量、远期疗效等。1973年7月，左旋多巴和苄丝肼复合片即美多巴正式在瑞士首次上市。

在过去30年中，抗帕金森病药物不断出现，但左旋多巴仍是治疗帕金森病的首选，所有患者都离不开左旋多巴的治疗，且耐受性好。实践证明，左旋多巴应用于临床后，帕金森病患者的平均寿命比以往延长了5～10年。尽管在左旋多巴使用3～5年后出现运动波动现象，但迄今为止没有明确的证据证明，左旋多巴能加快多巴胺能神经元的变性。最新的研究认为，运动并发症的发生主要与2个因素有关：1.帕金森病本身的进展;2.由于左旋多巴半衰期短，多巴胺受体受到脉冲性刺激。通过口服长效的复合左旋多巴制剂对多巴胺受体进行持续稳定的刺激，可以减少运动并发症的发生及降低并发症的程度。

最初研究美多巴的时候，左旋多巴是从香草精和马尿酸中生产多巴的消旋酸混合物合成的。20世纪60年代初，美国化学家威廉·诺尔斯（W. S Knowles ）进行探索，在测试不同构型的对映体磷酸化的过程中，诺尔斯和他的同伴成功生产出一种催化剂，这种催化剂能在氢化反应结束时生产出几乎100%纯度的左旋多巴，这种化学反应被称为不对称氢化反应或镜像催化。该酶的发现使工业化生产左旋多巴成为可能。可溶性氢化催化反应是一个催化过程的新领域，这种氢化反应目前已广泛用于药物产业的工业合成中，包括抗生素、抗感染药物及心脏病药物。考虑到这项工作对人类的贡献，2001年瑞典皇家科学院向威廉·诺尔斯颁发了诺贝尔化学奖。