胆碱能通路损伤在脑白质病变后认知障碍中的作用

王诗男，贾伟丽，冯丽，陈红燕，石庆丽，李越秀，张玉梅

1.首都医科大学附属北京天坛医院神经内科，北京市100050；2.河北燕达医院神经内科，河北廊坊市065201

脑白质病变(cerebral white matter lesions,WML)多见于中老年人，被认为是血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)的主要影像学表现之一[1]。脑内胆碱能通路(cholinergic pathway,CP)是参与学习、记忆、情感等认知活动的重要结构基础[2-3]，从Meynert底核发出的胆碱能神经元，经过外囊、放射冠、半卵圆中心，广泛投射到杏仁核、海马、皮层，这些部位最易受WML影响[4]。脑白质改变(white matter change,WMC)与年龄相关，脑白质高信号(white matter hyperintensities,WMH)在老年人脑MRI的质子像和T2加权像中常见，被认为与认知障碍、步态障碍和抑郁症状等相关[5]。一些学者提出基于影像学检查的评测量表，以评价白质疏松程度和范围。胆碱能通路高信号量表[6](cholinergic pathways hyperintensities scale,CHIPS)是经典的半定量评估MRI中CP损伤的方法，可以反映颅内CP结构损伤程度。

当前对WML发病机制的研究集中在慢性低灌注、脑小血管自动调节能力障碍、血脑屏障通透性增高血浆蛋白渗漏等方面，CP破坏也被认为与WML所致的认知下降有关[7]。WML往往造成不同认知领域受损[7]；CP中不同部位WML造成的认知损伤类型也不尽相同，其特点是记忆力相对保留，出现注意力和执行功能障碍[8-9]。WML可能是通过破坏脑内CP造成认知下降。但CP损伤与认知受损程度之间的关系，尤其是与某些特定认知领域受损的关系，值得进一步探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2016年3月至2017年12月在北京天坛医院门诊就诊及住院患者115例。

纳入标准：①年龄50～80岁；②小学及以上文化程度；③无心脏起搏器、神经刺激器、人工金属心脏瓣膜、体内顺磁性金属异物、严重幽闭恐怖症、重度高热等MRI禁忌症；④汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)＜8分、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)评分≤7分；⑤签署知情同意书。

排除标准：①伴影响神经心理检查疾病，如听力、视力严重障碍，失语，优势侧偏瘫等；②先天精神发育迟缓或严重焦虑抑郁状态及其他精神疾病史；③并发严重心、肝、肾等重要器官功能衰竭；④孤立关键部位的大面积梗死，阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆或亨廷顿病等神经系统变性病引起的认知功能障碍；⑤其他病因导致的认知功能障碍，如中枢神经系统创伤、肿瘤、感染、代谢性疾病，正常压力脑积水，叶酸、维生素B12缺乏，甲状腺功能低下等；⑥癫痫或特殊药物服用史，或过去6个月内确定为酒精或药物依赖。

脱落标准：①MRI扫描未完成或头动大于3 mm，影响图像效果；②研究过程中出现病情变化，或未完成认知功能量表评分。

本研究涉及的患者研究内容经北京天坛医院伦理委员会审查，符合国际赫尔辛基宣言和国家《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》的要求。

1.2 方法

符合条件的患者行MRI，影像资料由专业神经影像科医生判读是否存在WML。诊断WML的标准[5]为T2加权像或液体衰减翻转恢复序列(fluid-attenuated inversion-recovery,FLAIR)检测到脑白质信号增强区域或CT扫描显示的低密度区域，多集中分布于脑室周围(紧邻脑室系统)和深部WMH(位于皮质下区域且不与脑室相邻)。

1.2.1 基本临床数据采集

所有入组患者均在入组当日收集基本临床资料，包括年龄、性别、既往病史(糖尿病、高血压病、脂蛋白代谢紊乱、脑血管病、房颤)、吸烟、饮酒、运动、体质量指数(body mass index,BMI)等。

1.2.2 认知行为评估

由经过专业培训的神经内科医生对患者进行评估。

采用HAMD和HAMA除外焦虑、抑郁状态引起假性认知障碍。

采用Hachinski缺血量表(Hachinski Ischemic Scale,HIS)排除神经系统变性病引起的认知障碍，选择血管性认知障碍者。

采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)进行认知功能筛查；对有认知障碍的患者采用临床痴呆评定(Clinical Dementia Rating,CDR)量表进行认知障碍严重程度分类。

使用Stroop色词干扰测验(Stroop Color-Word Test,SCWT)、数字连线测验(Trail Making Test,TMT)、数字符号模式测验(Symbol Digital Modalities Test,SDMT)、言语流畅性测验(Verbal Fluency Test,VFT)进行执行功能测评。

参照美国国立神经病与卒中研究所/瑞士神经科学研究国际协会(National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Association International pour Ia Recherche et I'Enseignement en Neurosciences,NINDS-AIREN)的血管性痴呆诊断标准，诊断非痴呆型血管性认知障碍(vascular cognitive impairment of none dementia,VCIND)和血管性痴呆(vascular dementia,VaD)。

根据以上评估结果，将患者分为4组：无WML且认知正常对照(normal control,NC)组35例，WML认知正常(cognitve normal,CN)组41例、VCIND组21例、VaD组18例。NC组及CN组CDR均为0分，VCIND组CDR评分0.5分，VaD组CDR评分1分。

1.2.3 影像学评估

脑MRI资料采集和结果判读由两名影像科专业人员共同完成。所有入组患者于就诊1周内完成脑MRI检查，包括T1加权像、T2加权像、FLAIR序列。采用CHIPS在FLAIR序列上进行CP中白质病变程度的评分。

T1加权像参数：TR 5.9 ms，TE 2.7 ms，反转角8°，矩阵 256×256，视野 256×256×190，层厚1 mm，层间隔0 mm，体素1×1×1 mm，各向同性。

T2加权像-FLAIR参数：TR 4800 ms，TE 280 ms，翻转时间 2800 ms，矩阵256×256，视野256×256×190，层厚1 mm，层间隔0 mm，体素大小1×1×1 mm，各向同性。

CHIPS以人脑CP免疫组化标记为基础，采用MRI重叠分析技术，在第三脑室和侧脑室层面4个横切面像(外囊下部、外囊上部、放射冠、半卵圆中心)，将内侧通路(扣带回白质)和外侧通路(外囊和半卵圆中心)被分为10个区域。根据白质病变程度分为3级，正常0分，累及1个区域一半以下者1分，累及1个区域一半以上者计分。

由于胆碱能纤维由下向上投射，并在白质内逐渐分散，予各区域不同的加权系数：外囊下部平面，前部×4，后部×4；外囊上部平面，扣带回×4，前部×3，后部×3；放射冠平面，前部×2，后部×2，扣带回×1；半卵圆中心平面，前部×1，后部×1。左右半球分别积分，各部分评分乘以各自权重后求和得CHIPS总分，4个层面最高100分。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。基本信息中，计量资料经正态性检验，符合正态分布，以(xˉ±s)表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料采用χ2检验；对诸如既往病史等频数小的资料，采用Fisher精确概率法比较两组间差异。显著性水平α=0.05。

多组间MoCA、各项执行功能测验结果、CHIPS评分比较采用两因素方差分析。显著性水平α=0.05。采用多元线性回归排除可能影响MoCA和CHIPS评分的因素，对MoCA及各项执行功能量表评分与CHIPS评分之间的关系行Spearman相关分析。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料

各组间年龄、性别、受教育年限、BMI、高血压病、糖尿病、脂代谢紊乱、吸烟、饮酒、脑卒中史、冠心病、房颤方面无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

2.2 认知行为学

2.2.1 MoCA

4组间MoCA总分有非常高度显著性差异(p＜0.001)；CN组与 NC组无 显著 性 差异(P＞0.05)，VCIND组和VaD组MoCA总分显著低于NC组(p＜0.001)。见表2。

2.2.2 执行功能

VCIND组和VaD组SCWT、TMT、SDMT、VFT评分均较NC组差(p＜0.05)。见表3。

2.3 CHIPS评分与执行功能评分的相关性

WML三组间CHIPS评分有非常高度显著性差异(p＜0.001)，VCIND组和VaD组CHIPS评分均显著低于CN组(p＜0.001)。见表4。

全脑CHIPS评分与各项执行功能量表评分呈负相关(p＜0.05)；左侧CHIPS评分与各项执行功能量表评分呈负相关(p＜0.05)，右侧CHIPS评分与部分TMT、VFT评分呈负相关(p＜0.05)。见表5。

表1 各组间一般资料比较

表2 各组MoCA总分比较

表3 WML各组执行功能评分比较

表4 各WML组CHIPS评分比较

表5 WML认知障碍各组执行功能与CHIPS评分的相关性(r)

3 讨论

本研究将WML患者按认知障碍程度进行分组，对各组的CP及执行功能的特点进行比较，提示WML后造成的执行功能障碍与CP损伤关系密切。

CP是公认与认知功能关系最为密切的神经环路之一[10]。该通路从Meynert基底核神经元发出，内侧通路沿胼胝体周围及深部白质到达扣带回，外侧通路经侧脑室外侧及尾状核、外囊内侧部分到达皮质[11]。CHIPS根据胆碱能纤维在不同部位的分布特点设定权重，评定CP损伤程度有较高特异性[12]。本研究发现，并发认知损伤的WML患者，CHIPS评分较认知正常WML患者增高，提示只有当WML造成胆碱能纤维相当程度损伤时，才会出现认知功能下降。

由WML造成的认知下降属于VCI范畴[13]。VCI早期常有感知觉、执行功能、视空间注意、记忆等初级认知领域损伤[14-15]。也有研究发现[16-17]，AD并发脑白质损伤时，CP损伤程度与认知障碍严重程度具有相关性。已有研究发现[18]，VCI额叶环路损伤引起的执行功能障碍、动作迟缓、反应迟钝，可伴有或不伴有记忆损伤，且记忆力损伤特点以提取障碍为主。本研究显示，WML并发不同程度认知损伤患者的执行功能均较认知正常患者下降。

VCI患者早期特定认知领域的受损与CP损伤的研究较缺乏[19-20]。WML导致的认知功能下降与皮质-皮质、额叶-皮质下的联络纤维破坏有关[1,21]，导致前额叶从上到下的执行功能受损。执行功能属于前额叶皮层的主要功能之一，这种高级认知过程的实现涉及CP中的基底节区、杏仁核、扣带前回、前额叶、边缘系统等多个部位[22-23]。本研究显示，全脑及左侧大脑半球CP损伤与执行功能下降有明确相关性，而右侧大脑半球CHIPS评分仅与部分测验有相关性。提示左侧CP损伤在执行功能障碍中可能起主要作用，这可能与左侧大脑半球为优势半球有关。

由此我们推断，WML可能因为破坏了CP上与执行功能密切相关的一些关键部位，从而导致执行功能下降。

本研究仍存在一定局限性，因病例不足，难以对各组间更多认知领域受损情况展开研究；研究为横断面研究，仍应对患者进行长期临床随访、认知和影像学评估。今后仍需进一步扩大样本数量，对更多认知领域损伤与CP的关系展开研究；对WML并发认知障碍患者的双侧大脑半球CP进行组织结构学改变的研究，有助于深入认识该疾病本质。

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