青少年孤独症静息态脑突显网络的功能影像学研究*

李 想何益群桑德恩郭文斌

青少年孤独症静息态脑突显网络的功能影像学研究*

李 想1何益群1桑德恩1郭文斌2

【摘要】目的 探讨青少年孤独症患者的脑突显网络的异常。方法 对15例青少年孤独症患者（研究组）和15名健康对照者（对照组）进行3．0T静息态脑功能磁共振扫描，使用独立成分分析法对影像学结果进行分析。结果 与对照组相比，研究组突显网络的左眶部额下回、左距状裂周围皮层、左额中回、右楔叶功能连通性减弱，右颞下回、右海马旁回、右枕中回功能连通性增强。结论 青少年孤独症患者的静息态脑突显网络存在多个脑区的功能连通性改变。

【关键词】孤独症 功能磁共振 突显网络 独立成分分析

孤独症是一种病因复杂的神经精神发育障碍性疾病，主要表现为语言障碍、社会交流障碍、狭隘的兴趣和重复刻板行为［1］。有研究者提出由脑岛和前扣带回作为中心节点组成的突显网络（Salience Network，SN）异常可能参与了孤独症的病理机制，该网络主要负责整合各种感觉信息，对识别外部刺激和注意分配起着非常关键的作用［2］，在与自我监控网络（如默认网络）和任务相关网络（如执行控制网络）之间起到一种类似“开关”的作用，即在从“觉察”达到“意识”的过程中起重要作用［3］。目前有研究认为在众多的脑功能网络中，突显网络连通性的改变是孤独症患者的一个典型特征，甚至认为进一步量化该网络的连通性改变可作为孤独症患儿的生物学标志物［4］，但目前国内外对于孤独症脑突显网络的研究结果不尽一致。本研究目的在于探讨青少年孤独症患者的脑突显网络异常的模式，为以后进一步的神经病理机制研究提供初步的理论基础。

1　对象与方法

1．1 对象 研究组来自于2014年1月～12月在新乡医学院第二附属医院就诊的孤独症患者。入组标准：（1）符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-IV）中典型孤独症的诊断；（2）儿童孤独症评定量表（Childhood Autism Rating Scale，CARS）［5］评分＞30分，孤独症行为检查量表（Autism Behavior

Checklist，ABC）［5］评分＞67分；（3）右利手；（4）3个月内未服用任何精神科药物；（5）年龄12～18岁；（6）患者监护人知情同意。排除标准：（1）患有严重心、肝、肾等躯体疾病、内分泌及免疫系统疾病；（2）伴有癫痫发作、创伤性脑损伤、智力发育迟滞或任何其他神经、精神疾病。入组共15例，其中男12例，女3例；平均年龄（14．46±1．72）岁。对照组为按照性别、年龄匹配原则，在河南省新乡市的一所初中及一所高中在校学生中随机选择。经体格检查、精神状况检查、发育水平粗查，未发现明显的躯体疾病、神经系统疾病及发育延迟，均为右利手，入组者监护人知情同意。共入组15例，其中男12例，女3例；平均年龄（14．21±1．57）岁。两组之间的性别、年龄方面比较均无显著性差异（P＞0．05）。

1．2 研究方法

1．2．1 研究工具 （1）CARS［5］：本量表由Schoplen （1980）编制，包括15个评定项目，按4级评分，依次为与年龄相当的行为表现、轻度异常、中度异常、重度异常，本量表最高分为60分。（2）ABC［5］：本量表由Krug（1978年）编制，该量表于1989年引进中国后，经过多年研究应用，其信度、效度均较好。本量表由患者父母或与患者共同生活达两周以上的人评定，由57个描述孤独症儿童的感觉、行为、情绪、语言等方面异常表现的项目，每项分值按其诊断意义给予1～4分赋分，可归纳为感觉、交往、躯体运动、语言、生活自理等5个因子，最高分为158分，筛选界限分为53分，诊断分为67分以上。

1．2．2 临床评定 孤独症的诊断由两名精神科副主任医师依据DSM-IV诊断标准进行，两人诊断一致方可入组。

1．2．3 图像采集和处理 （1）图像采集：本研究使用德国Siemens Verio 3．0T MR采集磁共振图像，扫描时以橡皮塞塞住耳孔减少噪声的干扰，头部两侧用海绵垫固定，以减少头部运动。本研究采集静息状态的脑功能磁共振扫描（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）图像，扫描参数：33层轴位扫描，层面厚度4 mm、层间隔0．4 mm，脉冲重复时间（TR）2 000 ms、回波时间（TE）30 ms、反转角90°，图像范围（FOV）＝240 mm×240 mm，数据矩阵（Matrix）＝64×64，扫描时间500 s。（2）图像预处理：使用SPM5（http：／／www．fil．ion．ucl．ac．uk／spm／）进行功能磁共振成像数据的预处理。为得到稳定的BOLD信号，去掉刚开始10个时间点的数据，以便平衡磁场。对剩下的数据进行时间层校正和头动校正（剔除头动超过2 mm或旋转超过2°的图像），数据进行空间标准化到蒙特利尔（Montreal Neurological Institute，MNI）标准脑空间的功能像模板并重新采样至每体素3 mm×3 mm×3 mm。最后以8 mm为半高全宽进行高斯平滑，为减小高频生理噪声的影响增加信噪比使数据更符合高斯场模型。

1．2．4 统计分析 使用GIFT（Group ICA fMRI Toolbox）软件工具平台对平滑后的数据进行独立成分分析（Independent Component Analysis，ICA）。采用最大信息熵算法，依据最小长度描述（Minimum Description Length，MDL）准则估计出最优空间独立成分。处理步骤包括两次主成分分析简化、ICA分离和重建，重建后的平均空间图被转化到z轴用于显示。在WFU-PICKATLAS软件（http：／／www．fmri．wfubmc．edu／cms／software）的IBASM-71标准脑图谱选取“岛叶、前扣带回”构建突显网络得到网络模板。每个被试数据进行sICA分离，得到26个独立成分，选择空间相关最大者为与网络模板最匹配的成分，提取被试突显网络（component 14，r＝0．26）。在每组的每个独立成分脑区，使用脑功能连接（FC）图进行单样本t检验分析，探测独立成分脑区体素的显著相关性。每一组的显著性水平设定为P＜0．005，选用高斯随机域（Gaussian Random Field，GRF）理论做多重比较的校正（最小z值＞2．807，P＜0．005为聚簇有意义），组别差异的比较使用体素-方向的双样本t检验，每一组的显著性水平设定为P＜0．005（GRF校正，最小z值＞2．807，P＜0．005为聚簇有意义）。组间比较限制在两组单样本t检验结果的并集中进行。

2　结果

两组不同脑区差异比较 与对照组相比，研究组脑突显网络左眶部额下回、左距状裂周围皮层、左额中回、右楔叶功能连通性减弱，而右颞下回、右海马旁回、右枕中回功能连通性增强，见表1。在蒙特利尔标准脑上直观展示了二者的脑突显网络中有连通性差异的脑区，见图1。

表1　青少年孤独症组与对照组ICA分析结果差异性脑区

图1　两组SN网络的脑区功能连通性差异

3　讨论

孤独症是一种复杂的神经发育障碍性疾病，影响到多个大脑认知系统。目前对孤独症的脑功能影像学研究主要关注于脑功能连通性改变的性质（增强或减弱）、范围（局部或广泛区域）以及与年龄的发展性改变（从幼儿到成年的时间性改变）。目前现有的“沟通不良理论”假说认为患者的认知障碍是由于额叶与其他大脑皮层的功能连通性减少造成的［6，7］，但也有研究认为孤独症比对照组呈现各脑网络的连通性增强［3］，而本研究在突显网络的不同脑区则观察到不同的性质改变。

在本研究中可以发现孤独症患者SN网络中“右侧枕中回、颞下回”功能连通性增强。枕-颞叶（主要涉及枕下回、颞下沟、颞下回等）参与社会认知功能，并在识别和处理面部表情时发挥重要作用，尽管枕叶负责处理视觉信息，但如发生病变，则同时还会伴发出现记忆缺损和运动知觉障碍等一系列临床症状［8］。研究认为由于孤独症患者枕-颞部的异常从而引起患者视觉感知构建的功能障碍，并且患者早年的枕部异常（特别是与皮层间功能联系的异常）通过扰乱认知功能的整合在孤独症的发展中起到重要作用［8］。颞叶负责整合视／听信息，产生对周围环境的认知［9］，参与“分心刺激任务”和“快速反应任务”［10］，并在进行“注意定向”时起重要作用［11］。有研究认为颞叶受损患者会出现孤独症样症状，因此目前存在颞叶的功能障碍可能与孤独症的所有症状都存在一定关系的观点［12］。

本研究中发现研究组突显网络“海马旁回”连通性增强。1937年Papez在对边缘叶的研究中发现“海马-乳头体-丘脑前核-扣带回-海马旁回-海马”神经环路是情感行为的基础，在之后的研究中逐渐完善边缘系统的概念，如海马、海马旁回、杏仁核群、脑岛、扣带回、下丘脑、胼胝体下回、眶回、颞极以及乳头体都属边缘系统，整个系统不但内部互相连接，同时与其他脑区也存在广泛联系，在功能上与感觉／内脏活动的调节以及情绪行为、学习和记忆等心理活动密切相关［13］。有研究指出孤独症儿童在海马／海马旁回显示出强连通性［14］，并且患儿的重复刻板行为与海马旁回连通性增强有关［15］。

在正常人的研究中发现：前额叶内侧区和眶额区接收来自杏仁核、纹状体、边缘结构和颞叶视觉相关区域的直接传入信息，另外通过丘脑背内侧核的大细胞层接受中脑网状系统和颞下皮层的间接传入信息，之后将信息整合并传递到背外侧前额叶，这就暗示前额叶的内侧区和眶额区是监测个体内部状态和动机以及传递信息到背外侧前额叶的中继站［16］。因此本研究中研究组在SN网络左侧眶部额下回、左侧额中回连通性的减弱，不排除是由于作为中继站的眶部额下回连通性降低而进一步引起额中回的障碍。额下回属运动性语言中枢，负责整合语言词汇以及对整个句子的理解，有研究显示孤独症患者额下回的激活明显减少，并认为这种异常可能是孤独症患儿语言损伤的基础［17］。额上／下回功能异常可能与执行功能障碍有关，而额中回功能异常则可能与孤独症患者的手部刻板动作有关［18，19］。

另外，大脑的眶额区是“社会脑”的组成部分，眶额区皮质受损的患者能够识别他人情绪的意义但不能随社会情境的改变调节个人行为，并导致了不恰当行为的出现，因此这一皮层在评价社会信息以指导社会行为方面发挥重要功能［20］，由此可见此区域的障碍将可能会引起患者的社交障碍。

本研究发现孤独症患者突显网络中“右楔叶”连通性减弱，既往在对局部脑血流灌注量的研究中发现：孤独症患者社会交往量表的得分与楔叶的脑血流灌注量成负相关，并因此推测该区的功能下降可能会加重孤独症患者的社交困难［21］。然而也研究发现楔叶在执行“重复性言语测试”的任务中激活增强，从而认为楔叶的功能异常可能与孤独障碍患者的重复刻板言语有关［22］。由于本研究只进行了静息态扫描，未能在数据采集过程中加入任务刺激，从而无法明确相关脑区的具体功能意义，这需要在以后的研究中加以改进。而目前对孤独症患者楔叶的功能机制观点不一，尚有待进行深入探讨。

通过本研究可以发现青少年孤独症患者静息态大脑突显网络中存在部分脑区的复杂性改变，并不是单一的连接增强或减弱，然而本结果尚不能揭示孤独症患者在静息状态下脑功能连接异常与哪些具体临床症状相关。在后续工作中，我们将在增加样本量的同时，

尝试加入任务刺激进行任务态的脑功能探讨，并将脑影像学结果与临床症状结合分析，以明确孤独症患者某一精神症状所对应的具体脑功能区域。

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*基金项目：新乡医学院重点学科开放课题（编号：ZD200993）

作者单位：1．453002河南新乡，新乡医学院第二附属医院 2．广西医科大学第一附属医院

A comparative study of the brain resting-state salience network for adolescents with autism．

LI Xiang，HE Yiqun，SANG Deen，et al．The Second Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University，Xinxiang 453002，China

【Abstract】Objective To explore the abnormal function in the brain resting-state salience network for adolescents with autism．Methods A total of 15 adolescents with autism in study group and 15 healthy adolescents in control group were examined with the 3．0T resting-state Functional Magnetic Resonance Imaging（fMRI）and the results were analyzed with independent component analysis．Results The functional connectivities on Frontal-Inf-Orb-L，Calcarine-L，Frontal-Mid-L and Cuneus-R in study group were all significantly lower than those in control group，but the functional connectivities on Temporal-nf-R，ParaHippocampal-R and Occipital-Mid-R in study group were significantly higher than those in control group．Conclusion

There are abnormal functions for the brain resting-state salience network on some encephalic regions in the adolescents with autism．

【Key words】Autism Functional magnetic resonance imaging Salience Network Independent Component Analysis

收稿日期：（2015－02－25）

通讯作者：何益群，E-mail：yiqunhe＠163．com

doi：10．3969／j．issn．2095－9346．2015．04．001

【中图分类号】R749．94

【文献标识码】A

【文章编号】2095－9346（2015）－04－0241－04