地尔硫卓与赖诺普利对高血压病患者胰岛素抵抗影响的对比研究

陈 岭 丁 瑜 顾敏晔

(上海市东南医院内科,上海 200023)

钙拮抗剂(CCB)是选择性阻滞钙离子经钙通道进入细胞内,从而使细胞内钙离子浓度降低的一类常用降压药物。从理论上来说,关闭钙通道可能影响葡萄糖刺激胰岛素释放的作用。临床上一般认为,钙拮抗剂对胰岛素抵抗的影响是中性的,而血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)可改善胰岛素抵抗。本文以ACE-I为对照来观察钙拮抗剂地尔硫卓对高血压病患者胰岛素抵抗的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2008年在上海市卢湾区五里桥社区进行高血压病随访的具有正常高值血压及1级或2级高血压患者,除外继发性高血压或伴有严重血管并发症患者。采用稳态模式评估法[1]的胰岛素抵抗指数[homeostasis model approach-insulin resistant index,HOMA-IR,HOMA-IR=空腹血糖(mmol◦L-1)×空腹胰岛素(mU◦L-1)/22.5]进行筛选,以1994年全国糖尿病防治协作组调查人群胰岛素抵抗的第75百分位数2.69为界,若HOMA-IR≥2.69则认为存在胰岛素抵抗。筛选出60例高血压病合并胰岛素抵抗者,其中男性16例,女性44例。年龄30～84岁,平均62.5±11.1岁。

1.2 方法

1.2.1 分组 将伴有胰岛素抵抗的60例高血压病患者,随机分为2组。

1.2.2 用药方法 治疗组服用上海信谊药厂生产的钙拮抗剂(CCB)地尔硫卓缓释片90 mg◦d-1,如血压未达标(非糖尿病者＞140/90 mmHg,有糖尿病者＞130/80 mmHg)则剂量增至180 mg◦d-1。对照组服用上海信谊药厂生产的血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)赖诺普利10 mg◦d-1,血压不达标者的服用剂量也翻倍。疗程为12周。

1.2.3 观察指标

(1)血压 服药前及疗程结束后分别测3次非同日血压,取平均值作为治疗前后的血压。

(2)人体测量 服药前及疗程结束后各测1次,受检者空腹12 h后晨起,脱鞋,着轻便衣服,分别测量身高,体质量,腰围(WC)(即腋中线肋弓下缘与髂脊上缘中点的腰周径)。计算体质量指数(BMI)。

(3)实验室测定指标 包括空腹血糖,胰岛素,三酰甘油,高密度脂蛋白胆固醇。隔夜空腹12 h以上,抽取静脉血。用已糖激酶法(WAKO)测定空腹血糖,用日立7060全自动生化仪测定三酰甘油及高密度脂蛋白胆固醇,用时间分辨荧光法(新波)测定空腹胰岛素。治疗前1周和治疗12周后各测定1次。

1.3 统计学处理 检测结果以 ¯x±s表示,行配对t

检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组基本情况 治疗前两组的年龄、性别、腹围、体质量指数、空腹血糖、空腹胰岛素、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇及HOMA-IR值均无明显差异(P＞0.05)(表1)。

2.2 两组各检测指标治疗前后的对比 地尔硫卓组30例患者均随访到12周末,赖诺普利组30例患者中有4例患者因不能耐受咳嗽的不良反应而退出研究,最终列入随访的有26例。地尔硫卓组患者服药后,收缩压、舒张压均下降,与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)。而三酰甘油与高密度脂蛋白胆固醇治疗前后无显著变化。空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR值治疗后均下降,治疗前后比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。赖诺普利组患者服药后,收缩压、舒张压下降与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)。而三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、空腹胰岛素及 HOMA-IR值治疗前后比较均无显著变化(P＞0.05)。(表2)。

2.3 各检测指标组间比较 血压、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇组间比较均无显著差异(P＞0.05)。而空腹血糖、空腹胰岛素及HOMA-IR值,地尔硫卓组较赖诺普利组的下降更为明显,差异有统计学意义(P＜0.05)。(表2)。

表1 地尔硫卓组与赖诺普利组基线水平比较(¯x±s)

表2 两组用药前后血压及生化指标比较(¯x±s)

3 讨 论

胰岛β细胞膜L型钙通道是影响胰岛素分泌的重要离子通道之一,而临床应用于降压的钙通道阻滞剂(CCB)就是 L型钙通道阻滞剂。从理论上来说,若钙通道关闭,葡萄糖刺激胰岛素释放的作用会受影响。流行病学研究[2]发现,伴胰岛素抵抗的高血压个体占高血压人群的32%～58%,这类患者在选择治疗方案时宜以同时改善胰岛素抵抗为根本目标。对这近一半的高血压病患者,钙拮抗剂的应用受到质疑。

但是,早在1999年国外有文献[3]报道钙拮抗剂能改善胰岛素抵抗,增加胰岛素敏感性,近期国内阎冰等[4]发现长期给予钙拮抗剂可降低大鼠的体质量,改善其随年龄增长而上升的胰岛素抵抗,降低HOMA-IR值,不影响β细胞分泌功能,其中以地尔硫卓最为明显。

本研究特别选择了有明确胰岛素抵抗的高血压病者,分别给予服用地尔硫卓和赖诺普利,经过12周的观察,结果发现地尔硫卓对高血压病患者的空腹血糖和空腹胰岛素均有下降效果。循证医学证明ACE-I具有胰岛素增敏剂的活性,本研究发现,地尔硫卓较赖诺普利的效果更为显著。长效钙拮抗剂对胰岛素敏感性的作用可能是两个方面的:①CCB抑制了钙的跨膜内流,影响了钙依赖性的胰岛素分泌过程,从而降低了胰岛素敏感性;②CCB能舒张血管,减慢血流,降低外周血管的氧化应激,从而减轻胰岛素抵抗以及改善血管内皮功能[5]。另外,CCB扩张血管平滑肌,增加骨骼肌血流,使胰岛素受体前水平对胰岛素敏感性增加,改善了周围组织对血糖的利用,从而增加了胰岛素的敏感性。长效CCB改善周围组织对血糖的利用,其作用大于抑制钙的跨膜内流作用,故净效应是增加胰岛素的敏感性。

有动物试验[4]发现,不同的CCB改善胰岛素抵抗的作用强度是不同的,其中硫苯卓类的地尔硫卓作用最强,可能与其在L型钙离子通道a1亚单位上结合部位的不同有关,这方面的依据有待进一步探讨。

总之,CCB地尔硫卓可改善高血压病患者的胰岛素抵抗,它在降压的同时不影响糖代谢,是继ACE-I及血管紧张素受体阻滞剂(ARB)后较好的降压药。美国高血压治疗指南也第一次将用CCB治疗高血压合并糖尿病列为强制性适应证,扩展了CCB治疗高血压的范围[6]。

1 Bonora E,Targher G,Alberiche M,et al.Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivty[J].Diabetes Care,2002,23:57-63.

2 贾伟平,项坤三,陈 蕾,等.上海地区40岁以上自然人群中胰岛素抵抗现状及特征分析[J].上海医学,2001,24:199-202.

3 Park SC,Radin MJ,Hoepf T,et a1.Comparison of verapamil and felodipine treatment on lipid and glucose metabolism in obese female SHHF/Mcc—facp rats[J].Proc Soc Exp Biol Med,1999,221(3):224-233.

4 阎 冰,刘长勤,陈宇红,等.长期给予不同钙拮抗剂对大鼠胰岛功能和胰岛素敏感性的影响[J].中国医科大学学报,2008,37(2):194-196.

5 Opie LH,Schall L R.Old antihypertensives and new diabetes[J].J Hypertens,2004,22(8):1453-1458.

6 孙宁玲.要重视钙离子拮抗剂在代谢紊乱中的应用[J].国外医学内分泌分册,2004,24(1):1-4.