补益强心片治疗慢性心力衰竭的网络药理学研究

李省 王丽

摘要 目的：確定补益强心片的有效成分和治疗慢性心力衰竭的靶点，以研究补益强心片治疗慢性心力衰竭的潜在机制。方法：通过中药系统药理分析平台（TCMSP）数据库获得补益强心片的有效成分和预测靶点。使用疾病数据库筛选慢性心力衰竭的疾病靶点，使用在线工具Draw Venn Diagram获取药物和疾病的共同靶点，将获得的共同靶点上传到STRING数据库，用于蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析。然后，使用Cytoscape 3.9.0软件构建药物-活性成分-靶点网络图和PPI网络的可视化分析。通过DAVID数据库进行基因本体（GO）富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。最后，使用Autodock Vina进行分子对接。结果：共获得115个药物活性成分、247个药物靶点、2 685个疾病靶点和153个与药物和疾病相关的共同靶点。通过PPI网络分析确定了蛋白激酶B1（AKT1）、白细胞介素6（IL-6）、血管内皮生长因子A（VEGFA）、肿瘤蛋白P53（TP53）、白细胞介素-1β（IL-1β）、半胱氨酸蛋白酶3基因（CASP3）、表皮生长因子受体（EGFR）、JUN、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和前列腺素内过氧化物合成酶2（PTGS2）等核心靶点。富集分析结果表明，潜在核心药物成分通过抑制炎症反应、调节血管生成、凋亡等生物过程和晚期糖基化终末产物（AGE）-晚期糖基化终末产物受体（RAGE）信号通路、癌症中的通路、流体切应力与动脉粥样硬化、肿瘤坏死因子（TNF）信号通路、白细胞介素-17（IL-17）信号通路等发挥治疗慢性心力衰竭的药理作用。分子对接结果表明，调控网络中的关键靶点与相关活性组分具有较高的结合活性。结论：本研究使用网络药理学方法筛选出补益强心片治疗慢性心力衰竭的主要活性化合物、关键靶点和主要通路，揭示其潜在机制，为进一步研究提供理论依据和参考价值。

关键词 慢性心力衰竭；补益强心片；网络药理学；分子对接

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.005

Study on Buyiqiangxin Tablet for the Treatment of Chronic Heart Failure Based on Network Pharmacology

LI Sheng， WANG Li

School of Medicine， Shihezi University， Shihezi 832000， Xinjiang， China

Corresponding Author   WANG Li， E-mail： 183304153@qq.com

Abstract Objective：To determine the effective components of Buyiqiangxin Tablet and its target for the treatment of chronic heart failure，and its potential mechanism.Methods：The effective components and predictive targets of Buyiqiangxin Tablet were obtained through the database of Traditional Chinese Medicine System Pharmacological Analysis Platform（TCMSP）.The disease targets of chronic heart failure were screened by Disease Database，and the common targets of drugs and diseases were obtained by online tool Draw  Venn Diagram.The common targets were uploaded to STRING database for protein-protein interaction（PPI） network analysis.Then，the active ingredient-target network diagram and the visual analysis of PPI network were constructed by Cytoscape 3.9.0 software.Then，gene ontology（GO） enrichment analysis and Kyoto Encyclopedia of Gene and Genome（KEGG） enrichment analysis were carried out through DAVID Database.Finally，Autodock Vina was used for molecular docking.Results：A total of 115 chemically active components，247 drug targets，2 685 disease targets，and 153 common targets related to drugs and diseases were obtained.The core targets such as protein kinase 1（AKT1），interleukin-6（IL-6），vascular endothelial growth factor A（VEGFA），TP53，interleukin-1β（IL-1β），Caspase-3（CASP3），epidermal growth factor receptor（EGFR），JUN，matrix metalloproteinase 9（MMP-9），and  prostaglandinendoperoxide synthase-2（PTGS2） were determined by PPI network analysis.The results of enrichment analysis showed that the potential core drug components showed pharmacological effects on chronic heart failure by inhibiting inflammatory reaction，regulating biological processes such as angiogenesis and apoptosis，advanced glycation endproducts（AGE）-receptor for AGE（RAGE） signal pathway of diabetic complications，cancer pathway，fluid shear stress and atherosclerosis，tumor necrosis factor（TNF） signal pathway，IL-17 signal pathway and so on.The results of molecular docking indicated that the key targets in the regulatory network exhibited high binding activity with related active components.Conclusion：This study  screens the main active compounds，key targets，and main pathways for the treatment of chronic heart failure，and reveals its potential mechanism of Buyiqiangxin Tablet，so as to provide theoretical basis and reference value for further research.

Keywords chronic heart failure; Buyiqiangxin Tablet; network pharmacology; molecular docking

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是复杂的临床综合征，也是各种心血管疾病的最后阶段，导致高住院率、死亡率和医疗保健成本增加。近几十年来，CHF的治疗取得了相当大的进展，对病人治疗目标是防止心室重塑，改善临床症状，提高生活质量，并降低死亡率和住院率［1］。目前，推荐用于改善CHF心脏功

基金项目 中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金资助项目（No.2020-PT330-003）；石河子大学2023年度兵团指导性科技计划项目（No.2023ZD001）；兵团财政科技计划项目（No.2020AB023）

作者单位 1.石河子大学医学院（新疆石河子 832000）；2.石河子大学第一附属医院（新疆石河子 832000）

通讯作者 王丽，E-mail：183304153@qq.com

引用信息 李省，王丽.补益强心片治疗慢性心力衰竭的网络药理学研究［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（7）：1187-1195.

能的标准西药是血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮抑制剂、地高辛和利尿剂等［2］。然而，由于长期使用会引起一定的副作用，如咳嗽、心率降低、肾功能损害等［3］。因此，必须寻找一种有效治疗CHF且副作用较小的药物。中医药在稳定病情、改善心脏功能、提高生活质量等方面具有明显的优势［4］。补益强心片由丹参、葶苈子、人参、黄芪、香加皮等组成，具有治疗CHF的作用［5］。研究报道，补益强心片可改善CHF病人心功能，且可延缓病情进展，减轻心室重构［6］。中医药防治CHF的临床疗效得到了认可，《中成药治疗心力衰竭临床应用指南（2021年）》新增补益强心片中药的治疗推荐［7］，进一步证明了补益强心片在治疗CHF中的积极作用。由于中药复方化学成分的复杂性，补益强心片治疗CHF的作用机制目前尚不明确，故本研究使用网络药理学方法与分子对接技术研究补益强心片治疗CHF的潜在机制，希望为CHF的临床治疗提供科学依据和参考价值。

1 资料与方法

1.1 药物活性成分和靶点的获取

借助中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP，https：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）检索补益强心片中人参、黄芪、香加皮、丹参、葶苈子等组成药物的活性成分。根据口服生物利用度（oral bioavailability，OB）和药物相似性（drug-likeness，DL）筛选化合物，筛选条件为OB≥30%和DL≥0.18，筛选合格的化学成分作为活性成分。使用TCMSP数据库确定相应的靶点，通过UniProt数据库（https：//www.uniprot.org/）将上述靶点对应的蛋白名转化为统一的物种人类基因名，构建补益强心片的活性成分及其作用靶点。

1.2 CHF疾病靶点的获取

通过检索人类基因数据库（GeneCards，https：//www.genecards.org）、在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM，http：//omim.org/）、药物靶标数据库（DrugBank，https：//go.drugbank.com/）、疾病基因数据库（DisGeNET，https：//www.disgenet.org/）收集CHF的疾病靶点，将关键词“chronic heart failure”输入到各数据库中，并得到每个数据库中的疾病靶点。将获得的靶点合并删除重复值。

1.3 共同靶点的获取

通过在线工具Draw Venn Diagram（http：//bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/）获得CHF和补益强心片靶点的交集基因并绘制Venn图，最终获得药物活性成分治疗CHF的相关靶点。

1.4 药物-成分-靶点网络的构建

将活性成分和共同靶点导入Cytoscape 3.9.0软件，构建药物-靶点网络图，展示活性成分与靶点之间的相互作用关系。使用“Analyza Network”插件进行网络拓扑結构分析，根据度值（Degree）、中介中心性（betweenness centrality，BC）筛选主要活性成分。

1.5 蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络的构建

PPI网络的构建可以预测相互作用网络中的核心靶点。将补益强心片治疗CHF的共同靶点上传到STRING数据库（https：//string-db.org/），该物种选择“Homo sapiens”，最低互作分数设置为0.4，隐藏网络中相互独立的节点，获得PPI关系，导出数据文件。然后使用Cytoscape 3.9.0软件可视化PPI网络并采用CytoNCA插件筛选中心靶点，依据分析结果中的Degree值筛选补益强心片治疗CHF的前10个核心靶点，进一步从核心靶点的角度解释补益强心片在CHF治疗中的分子机制。

1.6 基因本体（gene ontology，GO）和京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析

为进一步探究补益强心片潜在靶点在CHF治疗中的作用及其在信号通路中的作用。将获得的共同靶点导入DAVID数据库（https：//david.ncifcrf.gov/）进行分析，物种设置为“Homo sapiens”，进行GO和KEGG富集分析，并以P值从小到大排列取前20位。使用生物信息学云平台（http：//www.bioinformatics.com.cn/）将分析可视化为气泡图。

1.7 分子对接

选取PPI网络筛选的前9个核心靶点，根据核心靶点找出对应的化合物活性成分。为了评估分析和预测的可靠性，使用Autodock Vina进行分子对接分析。首先，制备配体和受体。配体2D结构来自PubChem数据库，使用Chem3D 20.0版本将结构的能量最小化，然后转换为“mol2”格式文件。蛋白质结构从PDB数据库（http：//www.rcsb.org/）获得。最后进行分子对接，对接后的结合能小于0 kJ/mol，表明受体和配体可以自发结合；结合能≤－6.0 kcal/mol（－25.12 kJ/mol），表明两者具有良好的结合力；结合能越小，靶蛋白与活性成分之间的相互作用越稳定。使用PyMOL软件对结果进行可视化。

2 结 果

2.1 补益强心片的潜在活性成分

通过TCMSP数据库检索分析，以 OB≥30%且DL≥0.18为标准筛选出药物的活性化合物115个，其中丹参59个，黄芪17个，人参17个，葶苈子9个，香加皮13个。将活性成分对应的药物靶点去重后使用UniPort数据库转换为统一的基因名，共获得补益强心片活性成分靶点基因247个。详见表1。

2.2 CHF疾病靶点

从OMIM数据库中获得616个疾病靶点；从DrugBank数据库获得11个疾病靶点；从GeneCards数据库中获得11 009个疾病靶点，依据相关评分（Relevance score）＞10分筛选出2 118个靶点；从DisGeNET数据库中筛选出223个靶点。各个数据库合并删除重复值后筛选出2 685个相关基因。

2.3 共同靶點

利用Venn在线平台绘制Venn图，药物活性成分的靶点与CHF相关的靶点相交，共得到153个共同靶点，这些靶点是补益强心片治疗CHF的潜在靶点。详见图1。

2.4 药物-活性成分-靶点网络的构建

采用Cytoscape 3.9.0软件对153个潜在靶点进行分析，构建药物-活性成分-靶点网络图，详见图 2。该网络包含265个节点和1 378条边，其中粉红色节点表示5种药物成分，绿色节点表示来自丹参的活性化合物，蓝色节点表示来自黄芪的活性化合物，橙红色节点表示来自人参的活性化合物，蓝绿色节点表示来自葶苈子的活性化合物，黑色节点表示来自香加皮的活性化合物，红色节点表示来自药物疾病共有的潜在靶基因，黄色节点为多种药物共有的活性成分。本研究使用Cytoscape 3.9.0软件的“Analyze Network”工具对网络特征参数进行分析，得到各节点的BC、接近中心性（closeness centrality，CC）和Degree值，预测表明槲皮素（quercetin）将是补益强心片治疗CHF的核心成分，其次是山柰酚（kaempferol）和β-谷甾醇（beta-sitosterol），详见表2，他们可能是网络中重要的活动成分，说明补益强心片治疗CHF是通过多成分、多靶点发挥作用的。

2.5 PPI网络的构建和拓扑分析

将补益强心片和疾病的共同靶点导入STRING数据库，得到蛋白互作关系网络（见图3A），网络节点数152个，边数3 169条，平均节点度41.7，平均局部聚类系数0.643，导出TSV格式数据文件。将数据导入Cytoscape 3.9.0软件构建PPI网络图（见图3B），显示152个节点和6 338条边，使用CytoNCA插件，筛选中心靶点，将生成的网络中Degree值排名前10位的靶点视为核心靶点，网络中目标的Degree值、BC和CC值越大，其形状越大，颜色越红。根据Degree值筛选出网络中排名前10位的关键目标，见图3C，该网络包含10个节点、90条边。筛选的核心靶点包括蛋白激酶B1（AKT1）、白细胞介素-6（IL-6）、血管内皮生长因子A（VEGFA）、肿瘤蛋白P53（TP53）、白细胞介素-1β（IL-1β）、半胱氨酸蛋白酶3基因（CASP3）、表皮生长因子受体（EGFR）、JUN、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和前列腺素内过氧化物合成酶2（PTGS2）。详见表3。

图3 药物-疾病共同靶点 PPI 网络

（A为蛋白互作关系网络图；B为PPI网络图；C为Degree值排名前10位的核心靶点）

2.6 GO和KEGG通路富集分析

使用DAVID数据库对共同靶点进行GO富集分析和KEGG通路富集分析，GO富集分析包括生物过程（biological process，BP）、细胞组分（cellular component，CC）和分子功能（molecular function，MF），共收集到个837生物过程、94个细胞组分、148个分子功能和174个KEGG条目，再依据P值从小到大排序列出前20个条目上传到微生信平台进行气泡图可视化分析。其中BP主要富集于对药物的反应、对细胞凋亡过程的负调控、对缺氧的反应、对内毒素的反应、血管生成、炎症反应等方面；CC主要富集于细胞外间隙、细胞外区、质膜、膜筏、大分子复合体、细胞表面等方面；MF主要富集于酶结合、完全相同的蛋白质结合、蛋白质结合、蛋白激酶结合、转录因子结合、蛋白激酶活性等方面。KEGG通路主要富集于晚期糖基化终末产物（AGE）-晚期糖基化终末产物受体（RAGE）信号通路、癌症中的通路、流体切应力与动脉粥样硬化、肿瘤坏死因子（TNF）信号通路、白细胞介素-17（IL-17）信号通路等方面。详见图4、图5。

2.7 分子对接

PPI网络中前9个靶点包括AKT1、IL-6、VEGFA、TP53、IL-1β、CASP3、EGFR、JUN和MMP-9，与补益强心片所对应活性化合物进行分子对接，结果发现，均具有良好的结合亲和力。详见表4、图6。

3 讨 论

3.1 补益强心片治疗CHF的活性成分

本研究共获得115种补益强心片治疗CHF的活性化合物，最有希望发挥治疗作用的是槲皮素、木犀草素、山柰酚、丹参酮ⅡA、人参皂苷 Rh2和β-谷甾醇等，具有调节血管生成、改善血液循环、调节细胞凋亡、抗炎、抗氧化和抗肿瘤的作用［8］。现代药理学研究发现，槲皮素可以消除氧自由基，维持氧化平衡，减少炎性因子的分泌［9］。有研究表明，槲皮素通过核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶1（HO-1）信号通路减轻顺铂诱导的心肌细胞氧化损伤和凋亡［10］。也有研究表明，槲皮素可抑制心肌肥大，其机制可能与通过抑制AKT活性和蛋白酶体活性有关［11］。有文献报道了木犀草素在体外和体内有心脏保护作用，木犀草素可防止血管紧张素Ⅱ诱导的心脏重塑［12］；也可能通过其抗氧化特性来减轻心肌氧化应激，从而防止糖尿病引起的心功能障碍的进展［13］。山柰酚是一种类黄酮化合物，可以通过减少炎症和氧化应激来防止血管紧张素Ⅱ诱导的心脏重塑［14］。山柰酚也可显著抑制高糖诱导的炎性细胞因子的表达和活性氧的产生，从而降低体外纤维化反应和细胞凋亡［15］。此外，有研究发现在小鼠中山柰酚可以保护心脏和H9c2细胞免受氧化应激的影响［16］。丹参酮ⅡA通过激活蛋白激酶（AMPK）及哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mTOR）信号通路抑制细胞凋亡和诱导自噬来保护心肌细胞并改善心脏功能［17］。也有研究表明，丹参酮ⅡA可减少慢性心力衰竭引起的心房颤动［18］。此外，有学者研究发现丹参酮ⅡA通过抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶防止脂多糖诱导的小鼠心脏纤维化［19］。人参皂苷Rh2是人参中含有的主要活性成分，人参是一种用于增强全球健康的草药。人参皂苷Rh2抑制NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体活化并改善外泌体以缓解缺氧引起的心肌损伤［20］。人参皂苷 Rh2还通过增强过氧化物酶体增殖物激活的受体信号传导改善1型糖尿病大鼠的心脏纤维化，因此，人参皂苷Rh2适合开发为心脏纤维化的替代疗法［21］。β-谷甾醇具有抗炎作用。谷甾醇可通过限制炎症反应和氧化应激来抑制肾脏和心脏细胞坏死和凋亡［22］。因此，推测补益强心片主要由这些活性成分通过抵抗氧化应激、抑制炎性细胞因子、调节凋亡和抗纤维化等来发挥治疗CHF的功能。

3.2 补益强心片治疗CHF的关键靶点

本研究中靶点AKT1、IL-6、VEGFA、TP53、IL-1β、CASP3、EGFR、JUN、MMP-9和PTGS2的Degree值较大，表明他们是重要的核心靶点，具有重要的生物学意义，并且与CHF的治疗密切相关。AKT1是磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）通路的关键成员，活化的AKT1可以激活或抑制一系列下游效应子，从而参与细胞代谢、增殖、分化、凋亡、迁移等多种生物过程的调控［23］。CHF與炎症信号的激活有关，因此，抑制身体的炎症反应对CHF的治疗是有效的。IL-6、IL-1β和TNF是炎症和损伤的关键调节因子，其过表达可通过触发凋亡应答、扰乱钙稳态、破坏内皮细胞和成纤维细胞的功能等方式促进CHF的进展。目前的研究也支持心力衰竭的抗炎治疗，以降低CHF的住院率，并对CHF病人具有保护作用［24］。MMP-9参与细胞外基质的合成和降解以及炎症介质的调节，导致心肌重塑，促进充血性心力衰竭的发生和发展。在心力衰竭大鼠模型和心力衰竭病人的心肌中发现MMP-9活性增加，这会影响CHF病人的心脏功能［25］。MMP-9的活性在扩张型心肌病病人中增加，在心力衰竭病人中表达更高。研究发现，CHF越严重，MMP-9水平越高［26］。VEGF参与血管生成和成骨等许多人类生长发育过程，在维持血管稳态和正常心脏功能方面发挥重要作用［27］。VEGFA水平的调节可逆转缺氧诱导的心肌损伤［28］。TP53可参与细胞周期调控，DNA修复，细胞凋亡和衰老，并且TP53水平的增加已被证明与心脏肥大和重塑有关。CASP3是细胞凋亡中的关键蛋白酶，在凋亡蛋白酶的级联反应中起关键作用，可防止细胞凋亡因子活化，从而起到抗凋亡作用。

3.3 补益强心片治疗CHF的途径

GO生物过程分析表明，补益强心片的靶点主要与调节药物的反应、基因表达的正向调节、对细胞凋亡过程的负调控、细胞增殖的正向调控、对缺氧的反应、血管生成、炎症反应等有关。因此，补益强心片可能通过上述生物过程在CHF治疗中发挥作用。KEGG信号通路分析表明，糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路富集了32个靶点，表明疾病的治疗可能与该通路有关。糖尿病病人发生心血管疾病的风险高于健康成人［29］，慢性心力衰竭的原因可能是心室重塑引起的左心室僵硬。AGE-RAGE信号通路可激活心肌成纤维细胞，导致心肌纤维化和心室重塑［30］。癌症的途径似乎与心力衰竭没有直接关系，但该途径中富集61个靶点，包括AKT1、IL-6、VEGFA、TP53、IL-1β、CASP3、EGFR、JUN、MMP-9和PTGS2等，可以参与许多生物过程，例如细胞凋亡和炎症反应，并在心力衰竭和癌症进展中发挥作用。因此，癌症中的通路可能通过调节这些常见的生物过程参与心肌重塑，从而影响心力衰竭的发生和发展［31］。流体剪切应力和动脉粥样硬化信号通路是治疗充血性心力衰竭的重要途径，因为动脉粥样硬化会阻碍血液流动，使心脏无法获得足够的营养供应，最终导致CHF［32］。低氧诱导因子-1（HIF-1）信号通路是一种在人体缺氧条件下激活的信号通路，已被证明该途径对CHF的治疗具有潜在价值。HIF及其下游基因的表达可以通过调节线粒体代谢、调节细胞功能、控制血管生成来调节缺氧条件下的缺氧细胞，从而达到保护心肌细胞的作用［33］。TNF及IL-17等炎症信号通路都能促进CHF的进展。

本研究将关键活性成分和核心靶点进行分子对接，结果表明关键活性成分能够与核心靶点成功对接，这些关键成分与靶标具有较强的结合力。本研究为从多成分、多靶点研究补益强心片治疗CHF的机制提供了重要依据。

4 小 结

本研究基于网络药理学预测了补益强心片治疗CHF的潜在机制。补益强心片的活性成分，即槲皮素、木犀草素、山柰酚、丹参酮ⅡA、人参皂苷 Rh2和β-谷甾醇等可能作用于AKT1、IL-6、VEGFA、TP53、IL-1β、CASP3、EGFR、JUN、MMP-9和PTGS2等多個靶点，调节糖尿病并发症的AGE-RAGE信号通路、癌症中的通路、流体剪切应力与动脉粥样硬化、HIF-1、TNF、IL-17等多种信号通路，抑制炎症反应，调节血管生成，调节细胞凋亡，从而实现CHF的治疗。然而，由于疾病和各信号通路的复杂性，最终机制需要通过后续实验进一步验证。

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（收稿日期：2023-03-18）

（本文編辑王丽）