SIRT1在蛛网膜下腔出血后脑损伤机制中的作用研究进展

伊宏芳 冯杰

作者单位 1.山西医科大学（太原 030001）；2.山西医科大学第一医院（太原 030001）

通讯作者 冯杰，E-mail：29945188@qq.com

引用信息 伊宏芳，冯杰.SIRT1在蛛网膜下腔出血后脑损伤机制中的作用研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（7）：1278-1282.

摘要 蛛网膜下腔出血（SAH）是一种致命的脑血管疾病，死亡率很高。SAH后出现多种病理生理过程，促进脑损伤的发生发展，导致神经功能障碍。SAH预后不良与早期脑损伤和迟发性脑缺血密切相关。目前认为预防早期脑损伤和迟发性脑缺血对改善SAH预后非常重要。近年来，研究发现沉默信息调节因子2相关酶1（SIRT1）在预防实验动物SAH诱导的早期脑损伤和迟发性脑损伤中发挥了重要作用，本研究就其在SAH中发挥的作用进行综述。

关键词 蛛网膜下腔出血；脑损伤；沉默信息调节因子2相关酶1；机制；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.021

蛛网膜下腔出血（subarachnoid haemorrhage，SAH）是由于颅内血管破裂，血液直接流入蛛网膜下腔的一种出血性脑卒中，主要由颅内动脉瘤破裂引起，死亡率很高。SAH后出现多种病理生理过程，促进脑损伤的发生发展，导致神经功能障碍。SAH预后不良与早期脑损伤（early brain injury，EBI）和迟发性脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）密切相关。EBI在出血后72 h内发生，是复杂的病理过程，蛛网膜下腔血液外渗导致颅内压突然升高，脑灌注下降，自主调节

功能受损。严重时，脑缺血缺氧后神经细胞死亡和内皮细胞损伤，导致细胞毒性水肿和血脑屏障破坏，进一步加重血管源性水肿的发展。此外微循环衰竭、微血栓形成、离子稳态改变、兴奋毒性、氧化应激、炎症反应也参与了EBI的病理生理过程［1］。DCI是影响SAH预后的常见并发症，临床主要表现为新发局灶性神经功能损害或昏迷，可导致病人病情恶化速度加快、预后不良，其病理机制与脑大动脉血管痉挛和微循环缺陷（包括自身调节功能障碍、微血管血栓形成和炎症）等有关，也与EBI相关［2］。近年来，研究发现上调沉默信息调节因子2相关酶1（SIRT1）可以减轻实验动物SAH后的EBI和DCI，进而改善其预后。现就其相关机制进行阐述，以期为SAH提供新的治疗思路。

1 SIRT1概述

SIRT1是沉默调节因子（SIRTs）中的一员，SIRTs是一类依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD＋）的脱乙酰酶，在哺乳动物中包含7个SIRTs家族成员，从SIRT1到SIRT7。

SIRT1广泛表达于各种组织，如肝脏、肌肉、脂肪、大脑等。在哺乳动物细胞中，SIRT1位于细胞核和细胞质中，细胞核内SIRT1通过促进蛋白脱乙酰化和调节DNA甲基化调节转录过程。细胞质内SIRT1参与调节各种细胞过程，如细胞凋亡、氧化应激、自噬、内质网应激和有丝分裂［3］。研究发现，SIRT1在脑损伤疾病如创伤性颅脑损伤［4］、缺血性脑损伤［5］、SAH中发挥神经保护作用。

2 SIRT1在SAH中的作用及相关机制

在脑组织中，SIRT1主要在神经元和小胶质细胞中表达，SAH发病 24 h后，SIRT1在神经元和小胶质细胞中的表达可增强［6］。在SAH动物模型中，上调SIRT1表达或使用SIRT1激动剂可以减轻实验动物受损脑组织的氧化应激、神经炎症、脑水肿，减轻脑细胞死亡，减轻早期的神经功能损害［ 7］，促进SAH动物受损神经功能的长期恢复［8］，而给予SIRT1抑制剂则加重了实验动物的血脑屏障的破坏。促进氧化应激、神经炎症、脑水肿、神经功能的恶化［9］，SIRT1在SAH后发挥内源性脑保护作用。研究也发现，许多可以改善SAH脑损伤的药物，例如虾青素［10］、白藜芦醇［11］、环黄芪醇［12］等，都可以通过上调SIRT1后激活相关通路来减轻实验动物SAH的脑损伤。

2.1 SIRT1可以减轻神经炎症

2.1.1 调节小胶质细胞极化

小胶质细胞是SAH后重要的固有免疫细胞，在一定环境的刺激下，小胶质细胞可激活为两种状态，分别为经典激活型（M1表型）和替代激活型（M2表型），分别发挥不同的作用，这一过程称为极化。小胶质细胞的M1表型有利于促进炎性细胞因子释放，从而加剧神经损伤，而M2表型可以产生抗炎因子，抑制炎症，有助于神经修复，二者也可以相互转化。小胶质细胞在SAH后出现从M1表型动态极化为M2表型，M1型小膠质细胞在SAH后1 d急剧增加，促炎因子例如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）表达显著增加，在SAH晚期5～10 d，则以M2型小胶质细胞抗炎为主，抗炎因子例如白细胞介素-4（IL-4）、转化生长因子-β（TGF-β）显著增加［13］。相关研究表明，抑制小胶质细胞M1表型极化并促进从M1表型向M2表型的转变可显著改善SAH后的神经炎症并改善神经预后［14］。使用SIRT1激动剂SRT1720可以减少大鼠SAH后M1型小胶质细胞的数量，显著增加了M2型小胶质细胞，进而改善由小细胞极化引起的炎症反应，改善神经功能，在SAH前使用SIRT1抑制剂EX527预处理，可抑制SAH后SIRT1表达，并诱导M1型小胶质细胞极化，也逆转了SRT1720对SAH后M1/M2小胶质细胞极化的影响［15］。这说明SIRT1能够调节SAH后小胶质细胞极化，抑制M1型小胶质细胞，增加M2型小胶质细胞，促进M1型向M2型转化，但SIRT1激活调节小胶质细胞极化的具体机制尚不清楚。

2.1.2 抑制NOD样受体蛋白3（NOD-like receptor pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）炎症小体

炎症小体是固有免疫调节元件，可驱动许多疾病状态的无菌炎症特征。在损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）和其他刺激物存在的情况下，炎性小体通过调节促炎细胞因子的翻译后过程，负责免疫反应的增殖。抑制炎症小体可以阻止炎症级联反应早期的信号转导和传播。NLRP3炎症小体是其中的一种，在活化后与衔接蛋白ASC和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（Caspase-1）复合，以调节白细胞介素-1β（IL-1β）的表达［16］，在生理条件下NLRP3炎症小体的基础水平较低，SAH后，实验动物脑组织的NLRP3显著升高［15］，NLRP3炎性体在SAH诱导的神经炎症和小胶质细胞反应性中发挥重要作用，导致SAH后血管功能障碍。抑制NLRP3的激活，减少了IL-1β的表达和SAH后小胶质细胞形态的改变，可以减轻SAH后神经炎症［17］。有研究表明，上调SIRT1可以在大鼠SAH后抑制NLRP3炎症小体激活［15］。薯蓣皂苷可以增加SAH后实验动物脑组织中SIRT1的表达，抑制NLRP3炎症小体信号传导激活，并且减轻了SAH后的神经炎症，而SIRT1抑制剂EX527则消除了薯蓣皂苷诱导的SIRT1上调，并抵消了其对NLRP3炎症小体激活的抑制作用，逆转了薯蓣皂苷对SAH的保护作用［18］。SIRT1可以抑制NLRP3炎症小体，其机制需进一步研究完善。

2.1.3 SIRT1抑制高迁移率族蛋白B1（HMGB1）/核转录因子κB（NF-κB）信号通路

HMGB1参与SAH的炎症反应，HMGB1的核质易位和胞外分泌增加，可以激活下游的NF-κB，调控NF-κB介导的炎症过程，促进促炎因子的表达［19］，抑制HMGB1/NF-κB通路可以改善SAH的神经炎症。研究表明，SIRT1可以通过将HMGB1保持在去乙酰（非活性）状态来抑制HMGB1转录和细胞外分泌，抑制HMGB1/NF-κB通路。齐墩果酸可通过激活SIRT1，减少HMGB1的乙酰化，抑制HMGB1从细胞核向细胞质的转移，并降低血清HMGB1的水平发挥抗炎作用，减轻SAH后的EBI［20］。另外，SIRT1也可以直接调节NF-κB介导炎症过程的通路，SIRT1能够将NF-κB家族中的p65亚基的赖氨酸310脱乙酰化，影响其转录活性并降低其抗凋亡和促炎靶基因的表达［21］。有关研究发现，咯利普兰可以上调SIRT1抑制NF-κB的激活，来减轻SAH大鼠模型的神经炎症［22］。此外，小檗碱可以通过激活SIRT1，抑制大鼠SAH模型的HMGB1/NF-κB通路及其介导的神经炎症反应，来减轻脑损伤

［23］。这些结果表明，SIRT1可通过抑制HMGB1/NF-κB通路及其介导的炎症反应，改善脑损伤。

2.1.4 SIRT1抑制Toll样受体4（Toll like receptor 4，TLR4）信号通路

TLR4是一种重要的先天免疫受体，TLR4介导的信号通路在SAH后炎症反应的发病机制中具有重要作用。大鼠SAH后，小胶质细胞中的TLR4蛋白显著升高，Zhang等［10］研究发现，虾青素可以通过上调 SIRT1抑制SAH后的TLR4信号通路，SIRT1特异性抑制剂 sirtinol逆转虾青素对TLR4激活和随后的神经保护作用的抑制作用。该实验也发现，虾青素激活SIRT1后，降低了SAH大鼠细胞中的HMGB1水平，减少了NF-κB p65核易位［24］。有关研究表明，细胞外HMGB1与跨膜TLR4结合，并通过髓细胞分化初级反应蛋白88（MyD88）依赖性通路激活NF-κB，并诱导一系列促炎因子从而加剧SAH引起的脑损伤［24］，但SIRT1抑制TLR4是否通过HMGB1/NF-κB调节尚不清楚，需要进一步的研究。

2.2 SIRT1可以抑制鐵死亡

铁死亡是一种由过量自由基诱导的新的调节性细胞死亡［25］ ，其本质是脂质过氧化积累，伴随着铁超载［26］。铁死亡细胞独特的形态学特征是线粒体萎缩，线粒体膜密度增加。相关研究表明，铁死亡参与了SAH的EBI，减少脂质过氧化，抑制铁死亡可以减轻SAH后的脂质过氧化［27］，减轻脑损伤。长链脂酰辅酶A合成酶4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）是参与铁死亡的一种重要的酶，通过产生氧化磷脂酰乙醇胺触发铁死亡，是细胞启动铁死亡的预测因子。而谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4 ，GPX4）是一种公认的铁死亡门控蛋白，在减少脂质过氧化方面至关重要。铁死亡抑制蛋白（ferroptosis suppressor protein 1，FSP1）是一种参与铁死亡过程的抗氧化调节物，FSP1可以催化NADPH再生辅酶Q10（CoQ10），捕获脂质过氧化物［28］抑制铁死亡。Yuan等［29］研究发现，小鼠SAH后早期脑组织大量脂质化累积，24 h后SAH组较假手术组脑组织中ACSL4的表达显著增加，而GPX4、FSP1、CoQ10水平则明显降低，使用白藜芦醇后，可以上调SIRT1的表达，增加GPX4、FSP1和CoQ10水平，还显著降低了氧合血红蛋白刺激的体外实验中的海马神经元HT-22细胞的脂质过氧化水平，而给予SIRT1特异性抑制剂SEL后，改变则与前者相反。可见SIRT1可能是SAH后抑制铁死亡的一个新的治疗靶点，但具体的调节机制尚需进一步的研究确定。

2.3 SIRT1可以减轻氧化应激

氧化应激是体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，由机体产生活性氧（ROS）过多而不能及时清除所导致，过剩的ROS也会导致线粒体破坏，从而导致更多ROS的产生，形成恶性循环，也会诱导细胞凋亡，研究表明SIRT1具有减轻SAH诱导的氧化应激的能力。

2.3.1 SIRT1激活核因子红细胞生成素2相关因子2（Nrf2）通路

Nrf2是一種保守的碱性亮氨酸拉链转录因子，可诱导各种基因表达以对抗氧化应激或激活抗氧化反应，正常情况下Nrf2主要位于细胞质中，并由Kelch样ECH相关蛋白1（epoxy chloropropane Kelch sample related protein-1，Keapl）锚定。一旦细胞受到氧化应激等刺激，Nrf2就会从Keapl中分离出来，转移到细胞核中，并与抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）结合，随后诱导抗氧化酶例如血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的表达，以对抗氧化应激或激活抗氧化反应，激活Nrf2可以减轻SAH动物模型的氧化应激［30］。上调SIRT1可以促进SAH后Nrf2的激活，增加Nrf2在细胞核及总表达，增加Nrf2的核/质比率，促进HO-1、SOD的表达［31］。异甘草素可以促进SAH后实验动物脑组织中Nrf2和SIRT1的表达，使用ML385抑制Nrf2信号逆转了异甘草素对SAH的抗氧化和神经保护作用。SIRT1抑制剂EX527也可抑制异甘草素诱导SIRT1上调和Nrf2激活，并减弱异甘草素的抗氧化和脑保护作用［32］，可见异甘草素可以上调SIRT1激活Nrf2通路减轻SAH后的氧化应激，发挥神经保护作用。白藜芦醇类似物紫檀芪［7］、丹酚酸B［31］ 也可以通过上调SIRT1，激活Nrf2信号通路，促进Nrf2核易位来减轻SAH诱发的氧化损伤。

2.3.2 SIRT1使叉头状转录因子O1（FoxO1）去乙酰化

FoxO1可以诱导多个基因来调节氧化防御，例如SOD和过氧化氢酶（CAT）的表达，从而保持生物氧化还原稳态。FoxO1的转录活性可以通过多种翻译后的乙酰化来调节。作为 FoxO1的上游介质，SIRT1使FoxO1去乙酰化以增加 FoxO1 DNA结合并诱导FoxO1靶基因的表达以改善脑组织的氧化损伤。Zhang等［33］在研究岩藻黄素（Fx）减轻SAH诱导的氧化应激的作用时，发现Fx可以通过上调SIRT1使得FoxO1去乙酰化，抑制SAH后的氧化损伤和脑损伤。而选择性SIRT1抑制剂EX527显著降低了实验动物脑组织中Fx诱导的SIRT1激活，并增加了乙酰化FoxO1（Ac-FoxO1）蛋白质水平，消除了SAH后Fx的抗氧化作用。由此可见，Fx可以通过激活SIRT1减轻SAH的氧化应激。SRT1720可以在体内体外减少Ac-FoxO1［15］，SIRT1激活剂3（SIRT1 activator 3，A3）可以减轻SAH大鼠模型Ac-FoxO1，减轻氧化应激［6］。环黄芪醇［12］、丹酚酸B［31］也可以通过上调SIRT1，使FoxO1去乙酰化来减轻实验动物SAH后脑组织的氧化应激。

2.3.3 SIRT1激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活物-1α（PGC-1α）

PGC-1α是线粒体生物发生、代谢和抗氧化防御的主要调节器，可以通过诱导内源性抗氧化酶清除自由基过度生成［34］，减少神经元凋亡，提高神经元存活率。SIRT1可以使PGC-1α去乙酰化并促进PGC-1α的转录活性［35］。研究发现，乔松素可以增强大鼠SAH后脑组织中SIRT1、PGC-1α的表达，减轻脑组织的脂质过氧化，升高内源性抗氧化酶活性，进而改善神经细胞凋亡和功能障碍，改善实验大鼠神经行为功能，而SIRT1抑制剂EX-527可以逆转这些改变［36］。因此，SIRT1可以激活PGC-1α，减轻SAH后的氧化应激。

2.3.4 SIRT1抑制p66Shc

p66shc是ShcA基因表达的衔接蛋白中的一种亚型，是一种氧化还原酶，可以刺激ROS的生成并诱导线粒体凋亡途径，促进p66Shc过表达可增强氧化应激对细胞的损伤。SIRT1使结合P66Shc启动子区的组蛋白H3′完全去乙酰化，从而抑制p66Shc的转录和表达［37］。有研究发现，鼠尾草酸可以通过上调SIRT1抑制p66Shc减轻SAH诱导的氧化应激和细胞凋亡，大鼠SAH后1～3 h，脑组织中p66Shc表达降低，6 h后逐渐升高，24 h达到高峰，24 h后脑组织中，ROS明显升高，抗凋亡相关蛋白降低，凋亡相关蛋白显著升高，给予鼠尾草酸可以上调SAH大鼠脑组织中的SIRT1及下调p66Shc的表达，降低ROS，抑制神经元凋亡，而予以SIRT1抑制剂sirtinol则可以消除鼠尾草酸对SAH后SIRT1的上调及p66sc的下调，抑制抗凋亡作用。可见SIRT1可以下调p66Shc，减轻SAH诱导的氧化应激，减轻神经元凋亡［38］。

2.4 SIRT1可以减轻DCI

DCI是SAH后预后不良的主要原因，DCI是由大动脉血管痉挛和微循环障碍共同引起的多因素过程［39］。研究发现，早期的缺氧预处理可以阻止实验性SAH后的血管痉挛并显著改善了神经预后。Vellimana等［11］研究发现，缺氧预处理后小鼠脑组织中SIRT1 mRNA和蛋白表达早期上调，给予SIRT1抑制剂EX-527阻断了缺氧预处理对神经血管的保护作用，SIRT1可能是作为缺氧预处理诱导的神经血管保护的启动子；该项实验也发现，白藜芦醇可以通过上调SIRT1减轻SAH诱导的血管痉挛；后续的研究中发现缺氧预处理不仅可以防止SAH诱导的脑血管痉挛，还可以通过减少血栓形成在微循环水平上提供保护作用，缺氧预处理对SAH的保护依赖于SIRT1，在SIRT1阴性和EX527处理的SAH小鼠模型中上述保护作用消失。SIRT1的过表达模拟了缺氧预处理提供的DCI保护，该项实验也发现，白藜芦醇可以通过上调SIRT1减轻SAH诱导的微血管血栓形成［40］。另外，实验性的SAH会导致功能性连接的显著缺陷，研究表明缺氧预处理和白藜芦醇对SAH后的功能链接缺陷的保护作用也依赖于SIRT1［41］。可见上调SIRT1可能也是预防或治疗DCI的靶点。

3 小 结

SIRT1在SAH后发挥着神经保护作用，并且受到越來越多的关注。目前已发现SIRT1可以通过减轻神经炎症、减轻氧化应激、抑制铁死亡、减少微血栓形成等改善实验动物SAH后的脑损伤，许多药物也可以通过上调SIRT1在SAH实验动物中发挥保护作用，改善EBI和DCI。SIRT1可能成为SAH的一个治疗靶点，但具体的调控通路尚不明确，需要进一步的研究。目前针对SIRT1在SAH中的研究仍处于实验阶段，还需不断对SIRT1在SAH的作用及其确切作用机制进行深入研究，为防治SAH后的脑损伤提供新的途径。

参考文献：

［1］ RASS V，HELBOK R.Early brain injury after poor-grade subarachnoid hemorrhage［J］.Current Neurology and Neuroscience Reports，2019，19（10）：78.

［2］ 郭加欢，赵性泉.蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血的病理生理机制探讨［J］.中国卒中杂志，2021，16（7）：746-751.

［3］ JIAO F Z，GONG Z J.The beneficial roles of SIRT1 in neuroinflammation-related diseases［J］.Oxidative Medicine and Cellular Longevity，2020，2020：6782872.

［4］ WEI G，WANG J W，WU Y B，et al.Sirtuin 1 alleviates neuroinflammation-induced apoptosis after traumatic brain injury［J］.Journal of Cellular and Molecular Medicine，2021，25（9）：4478-4486.

［5］ LI M，LI S C，DOU B K，et al.Cycloastragenol upregulates SIRT1 expression，attenuates apoptosis and suppresses neuroinflammation after brain ischemia［J］.Acta Pharmacologica Sinica，2020，41（8）：1025-1032.

［6］ ZHANG X S，WU Q，WU L Y，et al.Sirtuin 1 activation protects against early brain injury after experimental subarachnoid hemorrhage in rats［J］.Cell Death & Disease，2016，7（10）：e2416.

［7］ ZHANG Z H，FANG J C，ZHOU J W，et al. Pterostilbene attenuates subarachnoid hemorrhage-induced brain injury through the SIRT1-dependent Nrf2 signaling pathway［J］.Oxidative Medicine and Cellular Longevity，2022，2022：3550204.

［8］ CHU D M，LI X，QU X G，et al. SIRT1 activation promotes long-term functional recovery after subarachnoid hemorrhage in rats［J］.Neurocritical Care，2023，38（3）：622-632.

［9］ ZHOU X M，ZHANG X，ZHANG X S，et al.SIRT1 inhibition by sirtinol aggravates brain edema after experimental subarachnoid hemorrhage［J］.Journal of Neuroscience Research，2014，92（6）：714-722.

［10］ ZHANG X S，LU Y，WU Q，et al.Astaxanthin mitigates subarachnoid hemorrhage injury primarily by increasing sirtuin 1 and inhibiting the Toll-like receptor 4 signaling pathway［J］.FASEB Journal，2019，33（1）：722-737.

［11］ VELLIMANA A K，AUM D J，DIWAN D，et al.SIRT1 mediates hypoxic preconditioning induced attenuation of neurovascular dysfunction following subarachnoid hemorrhage［J］.Experimental Neurology，2020，334：113484.

［12］ LIN W B，YAO H，LAI J Q，et al. Cycloastragenol confers cerebral protection after subarachnoid hemorrhage by suppressing oxidative insults and neuroinflammation via the SIRT1 signaling pathway［J］.Oxidative Medicine and Cellular Longevity，2022，2022：3099409.

［13］ ZHENG Z V，LYU H，LAM S Y E，et al.The dynamics of microglial polarization reveal the resident neuroinflammatory responses after subarachnoid hemorrhage［J］.Translational Stroke Research，2020，11（3）：433-449.

［14］ GAO Y Y，TAO T，WU D，et al.MFG-E8 attenuates inflammation in subarachnoid hemorrhage by driving microglial M2 polarization［J］.Experimental Neurology，2021，336：113532.

［15］ XIA D Y，YUAN J L，JIANG X C，et al.SIRT1 promotes M2 microglia polarization via reducing ROS-mediated NLRP3 inflammasome signaling after subarachnoid hemorrhage［J］.Frontiers in Immunology，2021，12：770744.

［16］ RATHINAM V A，FITZGERALD K A.Inflammasome complexes：emerging mechanisms and effector functions［J］.Cell，2016，165（4）：792-800.

［17］ DODD W S，NODA I，MARTINEZ M，et al.NLRP3 inhibition attenuates early brain injury and delayed cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage［J］.Journal of Neuroinflammation，2021，18（1）：163.

［18］ ZHANG X S，LU Y，LI W，et al.Cerebroprotection by dioscin after experimental subarachnoid haemorrhage via inhibiting NLRP3 inflammasome through SIRT1-dependent pathway［J］.British Journal of Pharmacology，2021，178（18）：3648-3666.

［19］ MUHAMMAD S，CHAUDHRY S R，KAHLERT U D，et al. Targeting high mobility group box 1 in subarachnoid hemorrhage：a systematic review［J］.International Journal of Molecular Sciences，2020，21（8）：2709.

［20］ HAN Y W，TONG Z H，WANG C C，et al.Oleanolic acid exerts neuroprotective effects in subarachnoid hemorrhage rats through SIRT1-mediated HMGB1 deacetylation［J］.European Journal of Pharmacology，2021，893：173811.

［21］ YEUNG F，HOBERG J E，RAMSEY C S，et al.Modulation of NF-kappaB-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase［J］.The EMBO Journal，2004，23（12）：2369-2380.

［22］ PENG Y C，JIN J X，FAN L F，et al. Rolipram attenuates early brain injury following experimental subarachnoid hemorrhage in rats：possibly via regulating the SIRT1/NF-κB pathway［J］.Neurochemical Research，2018，43（4）：785-795.

［23］ ZHANG X H，PENG L，ZHANG J，et al. Berberine ameliorates subarachnoid hemorrhage injury via induction of sirtuin 1 and inhibiting HMGB1/nf-κB pathway［J］.Frontiers in Pharmacology，2020，11：1073.

［24］ SUN Q，WU W，HU Y C，et al.Early release of high-mobility group box 1（HMGB1） from neurons in experimental subarachnoid hemorrhage in vivo and in vitro［J］.Journal of Neuroinflammation，2014，11：106.

［25］ JIANG X J，STOCKWELL B R，CONRAD M.Ferroptosis：mechanisms，biology and role in disease［J］.Nature Reviews Molecular Cell Biology，2021，22：266-282.

［26］ TANG D L，CHEN X，KANG R，et al.Ferroptosis：molecular mechanisms and health implications［J］.Cell Research，2021，31：107-125.

［27］ LI Y C，LIU Y，WU P，et al.Inhibition of ferroptosis alleviates early brain injury after subarachnoid hemorrhage in vitro and in vivo via reduction of lipid peroxidation［J］.Cellular and Molecular Neurobiology，2021，41（2）：263-278.

［28］ BERSUKER K，HENDRICKS J M，LI Z P，et al.The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis［J］.Nature，2019，575（7784）：688-692.

［29］ YUAN B，ZHAO X D，SHEN J D，et al.Activation of SIRT1 alleviates ferroptosis in the early brain injury after subarachnoid hemorrhage［J］.Oxidative Medicine and Cellular Longevity，2022，2022：9069825.

［30］ HAN Y W，WANG C C，LI X M，et al.Oleanolic acid reduces oxidative stress and neuronal apoptosis after experimental subarachnoid hemorrhage by regulating Nrf2/HO-1 pathway［J］.Drug Development Research，2022，83（3）：680-687.

［31］ ZHANG X S，WU Q，LU Y，et al.Cerebroprotection by salvianolic acid B after experimental subarachnoid hemorrhage occurs via Nrf2- and SIRT1-dependent pathways［J］.Free Radical Biology & Medicine，2018，124：504-516.

［32］ LIU J Q，ZHAO X T，QIN F Y，et al.Isoliquiritigenin mitigates oxidative damage after subarachnoid hemorrhage in vivo and in vitro by regulating Nrf2-dependent signaling pathway via targeting of SIRT1［J］.Phytomedicine，2022，105：154262.

［33］ ZHANG X S，LU Y，TAO T，et al. Fucoxanthin mitigates subarachnoid hemorrhage-induced oxidative damage via sirtuin 1-dependent pathway［J］.Molecular Neurobiology，2020，57（12）：5286-5298.

［34］ LI F Y，WANG X D，DENG Z K，et al.Dexmedetomidine reduces oxidative stress and provides neuroprotection in a model of traumatic brain injury via the PGC-1α signaling pathway［J］.Neuropeptides，2018，72：58-64.

［35］ ANDERSON R M，BARGER J L，EDWARDS M G，et al.Dynamic regulation of PGC-1alpha localization and turnover implicates mitochondrial adaptation in calorie restriction and the stress response［J］.Aging Cell，2008，7（1）：101-111.

［36］ ZENG Y L，FANG Z N，LAI J Q，et al.Activation of sirtuin-1 by pinocembrin treatment contributes to reduced early brain injury after subarachnoid hemorrhage［J］.Oxidative Medicine and Cellular Longevity，2022，2022：2242833.

［37］ KONG X Y，GUAN J，LI J，et al.P66Shc-SIRT1 regulation of oxidative stress protects against cardio-cerebral vascular disease［J］.Molecular Neurobiology，2017，54（7）：5277-5285.

［38］ TENG L F，FAN L F，PENG Y J，et al. Carnosic acid mitigates early brain injury after subarachnoid hemorrhage：possible involvement of the SIRT1/p66shc signaling pathway［J］.Frontiers in Neuroscience，2019，13：26.

［39］ VERGOUWEN M D，VERMEULEN M，VAN GIJN J，et al.Definition of delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage as an outcome event in clinical trials and observational studies：proposal of a multidisciplinary research group［J］.Stroke，2010，41（10）：2391-2395.

［40］ DIWAN D，VELLIMANA A K，AUM D J，et al.Sirtuin 1 mediates protection against delayed cerebral ischemia in subarachnoid hemorrhage in response to hypoxic postconditioning［J］.Journal of the American Heart Association，2021，10（20）：e021113.

［41］ CLARKE J V，BRIER L M，RAHN R M，et al.SIRT1 mediates hypoxic postconditioning- and resveratrol-induced protection against functional connectivity deficits after subarachnoid hemorrhage［J］.Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism，2022，42（7）：1210-1223.

（收稿日期：2023-02-27）

（本文編辑 王丽）