炎症与心房颤动相关性的研究进展

刘超茜 邓俊萍

摘要 心房颤动是临床上常见的心律失常，其发病率高且是血栓栓塞的重要危险因素。目前认为炎症涉及心房颤动发病的多条通路，大量炎性细胞及炎性细胞因子在其发病过程中发挥作用，了解炎症在心房颤动预防及治疗中的作用机制尤为重要，本研究对炎症与心房颤动相关研究进行综述。

关键词 心房颤动；炎性细胞；炎性细胞因子；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.020

作者单位 山西医科大学附属临汾医院（山西临汾 041000）；山西医科大学第七临床医学院（山西临汾 041000）

通讯作者 邓俊萍，E-mail：Djunping2259260@163.com

引用信息 刘超茜，邓俊萍.炎症与心房颤动相关性的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（7）：1274-1277.

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是最常见的心律失常，全球约3 300万人受累，发病率随着人口老龄化进展大幅增加［1-2］。AF不仅发生在正常心肌的衰老过程中，还可由病理性心肌损伤诱发，其发病机制较为复杂［3］。近年来，炎症机制是研究的焦点，在过去炎症主要被认为是心律失常的伴随现象，最近的研究发现，心脏炎性细胞可以通过改变组织成分或与心肌细胞相互作用而引起心律失常［4］。炎症是哺乳动物维持机体平衡的重要生物过程，是机體对自身感染和损伤产生的生理反应，但在病理条件下，过度产生的炎性因子会改变血管的通透性，使炎性细胞及炎性因子向心脏等靶器官迁移，导致心房电重构及结构重塑，促使AF发生［4-8］。炎症相关AF的发生和维持机制主要包括炎症诱导电生理特性改变、心脏结构重塑和纤维化增强。本研究将从炎性细胞因子作用机制、炎症相关心肌疾病及抗炎治疗等方面进行综述。

1 炎症相关AF的病理生理机制

传统上认为AF是一种折返性心律失常，从电生理学角度来看，是由钠、钾、钙等离子通道表达或功能异常引起心房非同步去极化频率增加，使心房有效收缩丧失、心室率不规则［9-11］。其病理生理机制包括电重构和结构重构，电重构为早期改变，具有一定的可逆性，结构重构为晚期表现，具有不可逆性［12］。

1.1 电重构

电重构是由于心肌细胞中钙、钠等离子通道功能异常，导致心肌生理特性发生改变，心房的传导异质性增加（包括有效不应期及动作电位时程缩短、动作电位传导速度减慢、传导频率增加等），加重了心房肌异位激动和折返形成［13-16］。越来越多的研究证实钙离子处理异常会导致心房电活动的改变［17-18］。炎性因子作用于钙通道使细胞内发生钙超载，为了减轻心肌细胞负荷，细胞膜上的钙离子通道快速失活，减少钙内流，缩短了动作电位时程，形成多个折返环，促进AF的发生和维持［13，19-20］。

1.2 结构重构及纤维化

结构重构是指心肌细胞损伤、氧化应激和炎症等因素共同驱动的心肌细胞和细胞间质发生的变化，主要表现为心房扩大、心房肌细胞超微结构改变和心肌间质胶原纤维重分布及心肌细胞纤维化等［14，21］。结构重构可导致心肌局部电活动传导异常，包括激动传导速度减慢及传导路径复杂化，易形成较多的微折返环诱发AF［14］。纤维化是指在心肌损伤后的愈合反应中，失活的心房肌细胞被纤维组织替代，逐渐形成心房纤维化，这是AF发生心脏结构性重塑的一个重要标志，可增加AF发作频率，易进展为永久性AF［22-24］。纤维化时由于心肌成纤维细胞激活过多及细胞外基质增加，引起局部传导阻滞或折返，导致心肌组织产生不均一的电传导，为心律失常的发生提供基质条件［25］。纤维化涉及不同的信号通路，正常心房肌细胞由连接蛋白连接，连接蛋白端对端排列在细胞间形成低电阻通信通道，其分布密度和性质的改变可导致电耦联异常引起心律失常，纤维化可影响连接蛋白导致细胞端对端分离，干扰通过终板的细胞间通信［16］。炎症过程可导致心肌细胞坏死，募集炎性细胞因子并激活心肌成纤维细胞，导致心肌结构重构和纤维化［26］。且炎症可降低心肌细胞间连接蛋白表达，引起缝隙连接损伤以及细胞内钙处理异常，阻碍心肌细胞间信号的传导，最终影响心肌细胞的动作电位［27］。

2 炎性细胞及炎性因子对AF的影响

正常心脏组织由心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞组成。心肌损伤引发的炎症反应激活了单核-巨噬细胞等间质细胞，产生大量的炎性因子，通过影响离子通道和心肌细胞正常传导，产生异常电生理活动诱发AF［17］。炎性因子诱导心肌细胞凋亡被认为是心房纤维化形成的关键因素［2，28-29］。

2.1 单核-巨噬细胞

单核-巨噬细胞是心脏中数量最多的白细胞，参与细胞凋亡、吞噬坏死组织。单核细胞亚群之间存在一定的平衡，过度炎症反应可能使其失衡，引起心脏纤维化和心力衰竭［24］。在AF病人中，活化的单核细胞附着在心内膜表面，在心肌组织内释放大量细胞因子和巨噬细胞，引起炎症级联反应［29］。巨噬细胞由单核细胞分化形成，在组织损伤时，单核细胞从骨髓中迁移分化为巨噬细胞或树突状细胞产生免疫反应，与AF的发病机制存在因果关系［4，24］。AF病人的巨噬细胞主要是促炎症巨噬细胞，可分泌成熟的炎性细胞因子和趋化因子，当心肌组织受损时，巨噬细胞募集至受损部位释放白细胞介素（interleukin，IL）调节细胞外基质，介导有害的心肌炎症［30］。巨噬细胞衍生的IL-1β可延长糖尿病小鼠的动作电位时程并降低K＋电流，从而增加对心律失常的易感性，IL-1β也通过激活蛋白激酶降低新生小鼠心室肌细胞中的L型Ca2＋电流密度［4］。

2.2 肥大细胞

肥大细胞是免疫系统的另一个重要组成部分，是过敏反应的主要效应细胞。与健康人群相比，AF病人心房细胞中肥大细胞的数量和肥大细胞生长因子的表达显著增加［6］。肥大细胞衍生的肾素-血管紧张素Ⅰ促进局部血管紧张素Ⅱ的形成，加速离体心脏缺血后心律失常，有实验证实，增加小鼠心房压力负荷可观察到肥大细胞聚集，分泌血小板衍生生长因子促进心房纤维化［4］。

2.3 IL IL是由白细胞产生的一组参与炎症反应的细胞因子，参与调节免疫反应、炎症反应、造血和血栓形成［21］。AF病人血清中多种IL水平均有升高，IL导致的细胞外基质沉积可能会减慢心肌细胞正常的传导能力［4］。IL-6是目前研究最多的与AF相关的IL，由激活的白细胞和成纤维细胞释放，刺激下游细胞因子的产生并引起发热［16，31］。IL-6位于IL-1下游，两种细胞因子均影响心肌细胞Ca2＋调节，延长了动作电位时程，但IL-6比IL-1更容易激活Ca2＋介导的致心律失常底物［4］。在炎症急性期，免疫细胞和病原体相互作用释放IL-6，刺激C反应蛋白（C-reactive proteins，CRP）、纤维蛋白原等下游因子产生，通过影响细胞间连接蛋白，减少细胞间信号传递，快速诱导心肌细胞电重构［16，32］。使用抗IL-6受体抗体治疗可缩短动作电位间期，表明抗IL-6治疗具有潜在的抗心律失常作用［4］。

IL-17通过诱导细胞因子释放IL-1、IL-6和促进胶原沉积介导炎症，从而形成心房的致心律失常基質，实验证明抑制IL-17可抑制心力衰竭犬模型中的心房纤维化、心肌细胞凋亡和室性心律失常的发生率，表明IL-17途径具有靶向治疗AF的潜力［4］。IL-1由巨噬细胞分泌，有证据表明，IL-1激活与压力超负荷诱导的AF有关［5，28］。在一项心肌梗死小鼠实验中，IL-1受体抑制提高了急性心肌梗死（AMI）小鼠的心肌传导速度，减少了自发性和诱导性室性心律失常［4］。IL-2由T淋巴细胞产生，通过IL-2受体与细胞Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活子（STAT）信号通路相互作用参与炎症级联反应，与动作电位持续时间缩短有关，IL-2已被证明可影响心脏术后AF的发生，目前研究表明，如果IL-2水平较高，接受AF心脏复律的病人成功率较低［5，16］。

2.4 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）

TNF是人体最早的炎症介质之一，作为信号蛋白参与炎症级联反应，由多种炎性细胞和神经元产生，是一种免疫细胞激活剂和致热原。AF病人的TNF水平较高，有学者认为TNF可影响心肌细胞的钙稳态，其处理的心肌细胞L型Ca2＋电流明显减小［16］。研究表明，TNF作为一种炎症标志物可通过升高DNA甲基转移酶水平来降低内质网Ca2＋-ATP酶的表达，诱导异常的钙稳态，从而利于炎症相关的AF，在小鼠心房组织中选择性高表达TNF能延长动作电位时程，小鼠不仅表现出刺激后AF易感性的增加，还易发生自发性AF［2，15，31］。TNF不仅能直接作用于心肌细胞中的Ca2＋通道，诱导心肌细胞产生动作电位，还能通过降低连接蛋白的表达，阻碍心肌细胞和非心肌细胞之间的信号传导来影响心房电重构［4，33］。

2.5 CRP CRP是肝脏在巨噬细胞和IL-6刺激下分泌的一种急性期蛋白，其循环浓度随着炎症反应加剧而升高，CRP与AF发病相关，可加速阵发性AF到永久性AF的进展，且AF病程长的病人CRP水平更高［16，21］。有研究认为，CRP具有直接促心律失常作用，通过与心肌细胞膜结合，激活补体级联反应，引发组织损伤，促进心房肌细胞的坏死和纤维化，引起心律失常［15-16］。术后CRP水平可作为AF复发风险的标志物，且CRP和AF风险存在剂量依赖性，CRP升高可预测心脏复律、导管消融或心脏手术后AF的发生率［5，24］。冠状动脉搭桥术后第2天或第3天CRP水平达到峰值后，可观察到AF发生，病人CRP水平可随着窦性心律的恢复而降低［16，34］。

2.6 血红素髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）

MPO是由中性粒细胞表达的血红素蛋白酶，在机体发生炎症时，其分泌的蛋白酶可直接破坏心房组织。有研究指出，MPO是肺静脉隔离术后AF复发的独立预测因子［34］。AF病人的心房组织中MPO水平较高，MPO介导组织局部氧化，生成氧化酶导致细胞损伤［6］。MPO还可通过氧化氢离子和氯离子生成次氯酸调节基质金属蛋白酶的活性，从而调节细胞外基质的转换，影响各种细胞内级联信号，促进心房胶原纤维的沉积，引起组织重塑和纤维化，导致房性心律失常［6，34］。

3 心房肌病相关AF

发生AF的危险因素还包括心力衰竭、冠状动脉疾病、高血压等心血管相关疾病［35］。这些疾病都伴随血管内皮功能障碍和心肌缺血等病理改变，最终使心房肌中白细胞增多，大量促炎细胞因子激活补体系统诱发炎症反应，从而引起心律失常［32］。

3.1 心力衰竭

心力衰竭是AF的主要诱因，AF病人心力衰竭发病率显著增高。心力衰竭病人心肌细胞外周循环中的TNF、IL-1、IL-6、IL-8等升高，在心肌炎症、免疫激活和心肌结构重塑等机制作用下易于形成致心律失常状态［24］。此外，神经体液调节系统也促使心力衰竭病人发生AF，急慢性心力衰竭期间心排血量减少，引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经激活，RAAS激素水平升高，促进细胞外基质纤维化，导致心房传导减慢和心房不应期缩短，神经调节的激活导致早期及延迟的后去极化增加，局部放电增加引起AF［36-37］。心房颤动和AF的病理机制相互重叠，易形成恶性循环［24］。

3.2 冠状动脉疾病

动脉粥样硬化是由血管慢性炎症驱动的，炎症可加速动脉粥样硬化的进程，导致蛋白质水解、斑块破裂和血栓形成，进而促进心脏缺血和梗死［24］。这种病理生理学变化导致细胞内钙超载，诱发异位搏动以及动作电位持续时间发生变化，容易诱发恶性室性心律失常［15］。

AF常发生在心肌梗死早期，也是炎症反应最严重的时期，缺血坏死的心肌在愈合过程中引起心肌损伤和炎症，可能因此诱发AF［33］。心肌梗死伴有炎症过程，缺血诱导心肌细胞死亡导致白细胞向坏死区域聚集浸润，梗死区域有大量的富含白细胞的异质性组织，自身修复后的心脏出现纤维化及功能障碍，通过电重构和结构重构机制促使心律失常的发生［3-4］。

3.3 高血压

高血压使AF的风险增加约2倍［38］。血管紧张素Ⅱ是高血压血管收缩的主要介质，同时参与诱导产生促炎细胞因子并激活免疫细胞［30，34］。 在一项血管紧张素Ⅱ诱导的AF小鼠模型研究中，发现心房肌中巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞等免疫细胞浸润增加，巨噬细胞可刺激血管紧张素Ⅱ促进心房成纤维细胞增殖［39］。

4 抗炎治疗在AF中的应用

抗炎药可作为临床中心律失常的辅助治疗方法，但使用抗炎药治疗心律失常的治疗意义尚未完全确定。AF是心脏手术后常见的严重并发症，抗炎药可降低术后AF的发生率［40］。类固醇是一种经典的抗炎药，短期类固醇治疗似乎可以减少消融术后AF的复发［34］。秋水仙碱是治疗心包炎的传统药，对炎症标志物CRP和IL-6具有抑制作用，短期使用也可降低消融术后早期AF复发率，另有研究认为秋水仙碱可能会逆转心力衰竭病人的心房重构并抑制AF发生［17，41］。非甾体抗炎药作为环氧化酶抑制剂，在缓解疼痛中应用广泛，也可用于抗炎治疗，使用非甾体抗炎药可显著降低术后AF进展的风险；然而，非甾体抗炎药的使用可能与AF或心房扑动风险增加有关［17］。

抗炎治疗为AF治疗提供了新思路，但抗炎药会抑制细胞因子分泌，干扰心肌细胞正常功能，对心血管代谢平衡产生不利影响［17］。因此，抗炎药物在AF病人中的应用价值仍有待进一步探讨。

5 小 结

综上所述，AF发病机制复杂，越来越多的研究表明炎症在AF发生及维持中起重要作用，但炎症涉及多种炎性因子和信号通路，目前炎症与AF关系尚未完全清楚，仍有待进一步探讨，以期为临床预防和治疗AF提供新思路。

参考文献：

［1］ ZIMETBAUM P.Atrial fibrillation［J］.Annals of Internal Medicine，2017，166（5）：ITC33-ITC48.

［2］ MA J，CHEN Q X，MA S Y.Left atrial fibrosis in atrial fibrillation：mechanisms，clinical evaluation and management［J］.Journal of Cellular and Molecular Medicine，2021，25（6）：2764-2775.

［3］ CAMM A J，AL-KHATIB S M，CALKINS H，et al.A proposal for new clinical concepts in the management of atrial fibrillation［J］.American Heart Journal，2012，164（3）：292-302.e1.

［4］ GRUNE J，YAMAZOE M，NAHRENDORF M.Electroimmunology and cardiac arrhythmia［J］.Nature Reviews Cardiology，2021，18（8）：547-564.

［5］ ZHOU X X，JR DUDLEY S C.Evidence for inflammation as a driver of atrial fibrillation［J］.Frontiers in Cardiovascular Medicine，2020，7：62.

［6］ COPPINI R，SANTINI L，PALANDRI C，et al.Pharmacological inhibition of serine proteases to reduce cardiac inflammation and fibrosis in atrial fibrillation［J］.Frontiers in Pharmacology，2019，10：1420.

［7］ HARADA M，NATTEL S.Implications of inflammation and fibrosis in atrial fibrillation pathophysiology［J］.Cardiac Electrophysiology Clinics，2021，13（1）：25-35.

［8］ SCOTT L JR，LI N，DOBREV D.Role of inflammatory signaling in atrial fibrillation［J］.International Journal of Cardiology，2019，287：195-200.

［9］ 杜以梅，張家明，李景东.心房颤动病理生理机制的最新认识［J］.临床心血管病杂志，2015，31（3）：231-233.

［10］ 易茜，马瑞彦.心房结构重构在心房颤动的发生及维持中的作用［J］.中国循环杂志，2015，30（8）：813-816.

［11］ CORRADI D.Atrial fibrillation from the pathologist′s perspective［J］.Cardiovascular Pathology，2014，23（2 ）：71-84.

［12］ 吴丹丹，陈瑜，张腾.房颤发病机制研究新进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2016，14（12）：1342-1346.

［13］ 英硕，齐文慧，贾莉莉，等.炎症反应与心房颤动发病机制的研究进展［J］.中华老年心脑血管病杂志，2014，16（5）：544-546.

［14］ 何森，王斯，陈晓平.心房颤动发病机制的研究进展［J］.华西医学，2012，27（5）：794-797.

［15］ VONDERLIN N，SIEBERMAIR J，KAYA E.Critical inflammatory mechanisms underlying arrhythmias［J］.Herz，2019，44（2）：121-129.

［16］ NSO N，BOOKANI K R，METZL M，et al.Role of inflammation in atrial fibrillation：a comprehensive review of current knowledge［J］.Journal of Arrhythmia，2020，37（1）：1-10.

［17］ YALTA T，YALTA K.Systemic inflammation and arrhythmogenesis：a review of mechanistic and clinical perspectives［J］.Angiology，2018，69（4）：288-296.

［18］ DOBREV D，NATTEL S.New insights into the molecular basis of atrial fibrillation：mechanistic and therapeutic implications［J］.Cardiovascular Research，2011，89（4）：689-691.

［19］ 赵亚楠，王贺，邱承杰，等.心房重构、氧化应激在心房颤动发病中作用机制的研究進展［J］.山东医药，2018，58（43）：96-99.

［20］ 马瑞彦，肖颖彬.心房颤动致心房重构的分子机制研究进展［J］.中国循环杂志，2005，20（4）：313-316.

［21］ NOUBIAP J J，SANDERS P，NATTEL S.Biomarkers in atrial fibrillation：pathogenesis and clinical implications［J］.Cardiac Electrophysiology Clinics，2021，13（1 ）：221-233.

［22］ 阙冬冬，宋旭东.心房重构在房颤中的作用［J］.实用心电学杂志，2021，30（6）：404-407.

［23］ LIU Y，SONG J W，LIN J Y，et al.Roles of microRNA-122 in cardiovascular fibrosis and related diseases［J］.Cardiovascular Toxicology，2020，20（5）：463-473.

［24］ SHAHID F，LIP G Y H，SHANTSILA E.Role of monocytes in heart failure and atrial fibrillation［J］.Journal of the American Heart Association，2018，7（3）：e007849.

［25］ GONG M Q，CHEUNG A，WANG Q S，et al.Galectin-3 and risk of atrial fibrillation：a systematic review and meta-analysis［J］.Journal of Clinical Laboratory Analysis，2020，34（3）：e23104.

［26］ GAWAKO M，BALSAM P，LODZINSKI P，et al.Cardiac arrhythmias in autoimmune diseases［J］.Circulation Journal，2020，84（5）：685-694.

［27］ 姬旺龙，黄晏.红细胞分布宽度与心房颤动相关性的研究进展［J］.四川医学，2022，43（4）：397-400.

［28］ QUAH J X，DHARMAPRANI D，TIVER K，et al.Atrial fibrosis and substrate based characterization in atrial fibrillation：time to move forwards［J］.Journal of Cardiovascular Electrophysiology，2021，32（4）：1147-1160.

［29］  HIDEYA S，KUNIHIKO K，KOJI F，et al.Circulating intermediate monocytes and atrial structural remodeling associated with atrial fibrillation recurrence after catheter ablation［J］.Journal of cardiovascular electrophysiology，2021，32（4）：1035-1043.

［30］ XINTARAKOU A，TZEIS S，PSARRAS S，et al.Atrial fibrosis as a dominant factor for the development of atrial fibrillation：facts and gaps［J］.Europace：European Pacing，Arrhythmias，and Cardiac Electrophysiology，2020，22（3）：342-351.

［31］ 吴辉，丁家望，杨俊，等.心房颤动的炎症机制研究进展［J］.国际心血管病杂志，2013，40（4）：196-198;202.

［32］ PAN J X，WANG W W，WU X X，et al.Inflammatory cytokines in cardiac pacing patients with atrial fibrillation and asymptomatic atrial fibrillation［J］.Panminerva Medica，2018，60（3）：86-91.

［33］ LIU Y Z，SHI Q M，MA Y X，et al.The role of immune cells in atrial fibrillation［J］.Journal of Molecular and Cellular Cardiology，2018，123：198-208.

［34］ KORANTZOPOULOS P，LETSAS K P，TSE G，et al. Inflammation and atrial fibrillation：a comprehensive review［J］.Journal of Arrhythmia，2018，34（4）：394-401.

［35］ BHATT H V，FISCHER G W.Atrial fibrillation：pathophysiology and therapeutic options［J］.Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia，2015，29（5）：1333-1340.

［36］ MORIN D P，BERNARD M L，MADIAS C，et al.The state of the art：atrial fibrillation epidemiology，prevention，and treatment［J］.Mayo Clinic Proceedings，2016，91（12）：1778-1810.

［37］ VERHAERT D V M，BRUNNER-LA ROCCA H P，VAN VELDHUISEN D J，et al.The bidirectional interaction between atrial fibrillation and heart failure：consequences for the management of both diseases［J］.Europace：European Pacing，Arrhythmias，and Cardiac Electrophysiology，2021，23（23 Suppl 2）：ii40-ii45.

［38］ AKSNES T A，KJELDSEN S E.A link between hypertension and atrial fibrillation：methods of treatment and prevention［J］.Current Vascular Pharmacology，2010，8（6）：769-774.

［39］ ZHOU P，WARESI M，ZHAO Y K，et al.Increased serum interleukin-6 level as a predictive biomarker for atrial fibrillation：a systematic review and meta-analysis［J］.Revista Portuguesa De Cardiologia，2020，39，（12）：723-728.

［40］ NOMANI H，MOHAMMADPOUR A H，MOALLEM S M H，et al. Anti-inflammatory drugs in the prevention of post-operative atrial fibrillation：a literature review［J］.Inflammopharmacology，2020，28（1）：111-129.

［41］ SANCHIS-GOMAR F，PEREZ-QUILIS C，CERVELLIN G，et al.Anti-gout drugs as potential therapy for atrial fibrillation［J］.International Journal of Cardiology，2014，177（3）：1061-1062.

（收稿日期：2023-02-12）

（本文編辑王丽）