血NGAL 水平在ICU 急性肾损伤患者早期CRRT 中的作用研究

张梦芹 杨洋 徐颖鹤 崔可 钱玲珠 泮琼倩 蒋永泼

ICU 急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）患者的死亡率较高，而约1/5 的AKI 幸存患者中遗留慢性肾功能不全，最终导致终末期肾病[1]。连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）是严重AKI 患者的主要治疗方法[2]。目前CRRT 启动的最佳时间仍存在争议，争议在于是否需要根据症状发作来启动CRRT，或者是根据生物标志物阈值来启动CRRT，亦或者是根据AKI 分类标准来启动CRRT？目前缺乏广泛的共识来指导临床医生启动CRRT[2]。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）是由肾小管上皮细胞分泌的小分子蛋白质，属于脂质运载蛋白家族，是目前被研究最多的AKI 生物标志物之一[3]。血NGAL 水平的升高比血清或尿肌酐升高都要早，是用于AKI 早期诊断的新生物标志物[4-5]。目前关于采用AKI 生物标志物指导ICU 中AKI 患者行CRRT 的研究较少。因此，本研究旨在探讨血NGAL 水平在ICU AKI 患者早期CRRT 中的作用。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2019 年1 至12 月在浙江省台州医院ICU 诊断为AKI 并接受CRRT 的112 例患者为研究对象，其中男76 例，女36 例；年龄（68.42±15.61）岁。纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）住院时间≥24 h；（3）临床资料完整。排除标准：（1）24 h 内出院或死亡的患者；（2）具有透析、慢性肾脏病终末期、肾移植或独肾病史。AKI 诊断参照改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）-2012 AKI标准[6]。行CRRT的标准为符合以下任何一条：严重的高钾血症（血钾＞6 mmol/L）；严重的肺水肿，容量超负荷；严重的酸中毒（pH＜7.20）；血清尿素氮＞20 mmol/L，持续的少尿或无尿。根据患者入ICU 诊断AKI 后24 h 内是否行CRRT 分为早期CRRT 组59 例和延迟CRRT 组53 例。根据血NGAL 水平，将患者分为NGAL 高表达组（≥228.79 ng/mL）及NGAL 低表达组（＜228.79 ng/mL）。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：K20230731），所有患者或家属均知情同意。

1.2 临床资料收集和观察指标 （1）一般资料：收集患者性别、年龄、身高、体重、入ICU 主要病因、合并慢性疾病史（高血压、糖尿病、冠心病），肌酐基线值（使用患者距本次住院最近一次健康体检的肌酐数据，对于无法获取者，则将进入ICU 1 周内最低肌酐值作为基线值）。（2）收集患者入ICU 时诊断为AKI 时的WBC、Hb、白蛋白、血肌酐、血尿素氮、血NGAL 水平。根据患者入ICU 24 h 内的最差实验室指标和临床一般资料计算急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation score Ⅱ，APACHEⅡ）及最高脓毒症相关序贯器官衰竭估计评分（sequential organ failure assessment，SOFA）以评估患者入ICU 时的病情严重程度。（3）记录患者CRRT 的模式、持续时间及治疗剂量。（4）收集所有患者出院前的血肌酐、血尿素氮、24 h 尿量。（5）患者随访至诊断AKI后28 d 的生存情况及生存时间。

1.3 统计学处理 采用SPSS 25.0 和Med Calc 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier 法结合log-rank 检验进行生存分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 早期CRRT 组与延迟CRRT 组患者临床资料比较 两组患者性别、年龄、BMI、入ICU 主要病因（合计）、合并高血压比例、合并糖尿病比例、合并冠心病比例、APACHE Ⅱ评分、SOFA 评分、入ICU 24 h 内血生化指标、CRRT 模式、CRRT 剂量、血NGAL 水平等比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 早期CRRT 组和延迟CRRT 组患者入院基线数据及28 d 生存情况比较

2.2 早期CRRT 组和延迟CRRT 组患者28 d 生存预后比较 在28 d 预后中，112 例患者存活79 例，死亡33例；总体生存时间为（22.64±0.86）d。早期CRRT 组患者28 d 全因死亡率低于延迟CRRT 组，生存时间长于延迟CRRT 组，差异均有统计学意义（均P＜0.01），见表2 和图1。

图1 早期CRRT 组和延迟CRRT 组患者28 d 的生存曲线

表2 早期CRRT 组和延迟CRRT 组患者28 d 生存预后比较

2.3 不同血NGAL 水平组内早期CRRT 与延迟CRRT患者28 d 生存预后比较 NGAL 低表达组内早期CRRT 与延迟CRRT 患者28 d 全因死亡率及生存时间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3 和图2。NGAL 高表达组内早期CRRT 患者28 d 全因死亡率低于延迟CRRT 患者，而生存时间长于延迟CRRT 患者，差异均有统计学意义（均P＜0.01），见表3 和图3。

图2 NGAL 低表达组内早期CRRT 与延迟CRRT 患者的生存曲线比较

图3 NGAL 高表达组内早期CRRT 与延迟CRRT 患者的生存曲线比较

表3 不同血NGAL 水平组内早期CRRT 与延迟CRRT患者28 d 生存预后比较

2.4 不同血NGAL 水平组内早期CRRT 与延迟CRRT 患者出院时肾功能的比较 NGAL 低表达组内早期CRRT 与延迟CRRT 患者出院时血肌酐、血尿素氮、24 h 尿量比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。NGAL 高表达组内早期CRRT 患者出院时血肌酐及血尿素氮水平均低于延迟CRRT 患者，差异均有统计学意义（均P＜0.05），而早期CRRT 与延迟CRRT患者出院时24 h 尿量比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 不同血NGAL 水平组内早期CRRT 与延迟CRRT患者出院时肾功能的比较

3 讨论

在ICU 中，70%以上的AKI 患者需行CRRT，AKI 患者住院死亡率超过60%[7]。本研究显示，在NGAL 高表达组中，早期CRRT 组患者28 d 全因死亡率低于延迟CRRT 组，生存时间长于延迟CRRT 组，差异有统计学意义。因此当血NGAL 水平≥228.79 ng/mL 时，早期CRRT 的AKI 患者具有更好的预后。本研究认为可以将血NGAL 水平≥228.79 ng/mL 作为ICU 中合并AKI 患者行早期CRRT 的参考指标。在一项关于AKI 2 期的ICU 患者的研究中表明血NGAL＞150 ng/mL 时，早期启动CRRT 可以降低90 d 死亡率，更快恢复肾功能，并缩短住院时间[8]。与本研究观点一致，但是本研究CRRT 的NGAL 水平阈值高于Zarbock 等[8]的研究。这可能与本研究纳入了所有原因导致的AKI 患者，同时并没有根据AKI 病因分层有关。本研究中NGAL 高表达组内早期CRRT 患者出院时血肌酐与尿素氮均低于延迟CRRT 患者，因此，血NGAL 水平不仅可以作为早期CRRT 的启动指标，还可能预测患者预后及肾功能恢复情况。

CRRT 对于合并AKI 的危重症患者的疗效是确切的，但目前CRRT 启动的“最佳时机”还未明确，在之前的文献中，CRRT 启动的“早期”和“晚期”定义各不相同[8-10]。在KDIGO 指南中，CRRT 的开始时间被描述为“当危及生命的变化时”，另外在临床上尝试启动CRRT 时间更加模糊，因为医生需要考虑各种情况[9]。因此目前对于AKI 患者行CRRT 时间存在争议，本研究以患者入ICU 诊断AKI 后24 h 内作为早期行CRRT的时间窗。2016 年两项大型前瞻性随机对照试验评估了不同肾脏替代治疗时机对ICU 中AKI 患者的影响，结果发现早期与延迟行CRRT 患者的60 d 预后无差异[10]。Li 等[11-12]研究也支持该观点，虽然他们的研究主要针对的是脓毒症AKI 患者。还有一些关于早期CRRT 与延迟CRRT 对于AKI 患者预后的影响研究结果存在互相矛盾[13]。而Fayad 等[14]的Cochrane 系统评价研究中纳入了5 项随机对照试验，结论得出早期肾脏替代治疗可以降低死亡风险。Yoon 等[15]研究显示在16.5 h 内或者24 h 内开始CRRT 可以提高脓毒性休克患者的生存率。AKI 分期2～3 级的患者在早期（第1 个24 h 内）启动CRRT 时，生存率能明显提高[16]。这一点与本研究相同，本研究中行早期CRRT 的时间亦为入ICU 且诊断AKI 的24 h 内。但不同之处在于，本研究并未根据AKI 分期来进行研究，因此可能更符合临床上危重症患者情况。

NGAL 由缺血或肾毒性损伤后的肾脏产生，且研究表明NGAL 水平的升高较其他生物标志物（包括肌酐）要早[17]。血NGAL 水平可作为入ICU 发生AKI 的生物标志物[18]。研究显示ICU 出院时测得的较高的NGAL 水平与出院后1 年不良的结局有关[19]。除此之外，尿NGAL 和血NGAL 水平被认为可以作为心脏手术后AKI 的预测指标，具有较好的灵敏度及特异度[20]。因此血NGAL 水平对ICU 中AKI 患者早期行CRRT 具有一定的指导作用。

综上所述，本研究发现ICU 中AKI 患者早期行CRRT 预后更好，血NGAL 水平≥228.79 ng/mL 可以作为ICU 中AKI 患者启动早期CRRT 的参考指标。但本研究也存在一定不足：本研究受到单中心研究的限制，为回顾性研究，纳入的样本量仍然较少，未进行AKI 分期，且预后生存期相对较短，未来可能需要多中心、前瞻性、大样本的研究来进一步确定ICU 中AKI 患者预后的危险因素，并进行相关干预，需要对ICU 中AKI 患者进行更长时间的追踪，同时需要进一步研究不同病种及不同分期AKI 患者血NGAL 的最佳阈值。