横纹肌溶解症常见并发症及治疗进展

靳衡　刘起辉　孙可可　宋洁　吕琪　张艳

摘要：横纹肌溶解症是一种由多种因素引起肌细胞破裂，细胞内容物释放入血而造成组织和器官损伤的综合征。最常见并发症为急性肾损伤，其他并发症有肝损伤、筋膜室综合征、电解质平衡紊乱以及弥散性血管内凝血等。目前常用治疗方法是液体复苏和碱化尿液，出现急性肾衰竭、高钾血症和代谢性酸中毒时，可采取血液透析治疗。新的治疗方面包括生物制剂和干细胞治疗，但多处于研究阶段，最终的临床疗效有待观察。因此明确横纹肌溶解症并发症机制及制定有效治疗方案可能是未来亟待解决的问题。就横纹肌溶解症相关常见并发症及治疗进展进行综述。

关键词：横纹肌溶解；急性肾损伤；挤压综合征；弥散性血管内凝血；肌红蛋白

中图分类号：R685.5文献标志码：ADOI：10.11958/20221284

Advances in complications and management of rhabdomyolysis

JIN Heng LIU Qihui SUN Keke SONG Jie LYU Qi ZHANG Yan

1 Department of Emergency Medicine， Tianjin Medical University General Hospital， Tianjin 300052， China; 2  Department of Nephrology， Characteristic Medical Center of the Chinese Peoples Armed Police Forces; 3 Institute of

Disaster and Emergency Medicine， Tianjin University

Corresponding Author E-mail： yan-zhang@tmu.edu.cn

Abstract： Rhabdomyolysis is a syndrome， in which muscle cell rupture and its contents are released into blood by a variety of factors， causing tissue and organ damage. The most common complication is acute kidney injury， and other complications include liver injury， compartment syndrome， electrolyte imbalance and disseminated intravascular coagulation. Currently， the general treatments are fluid resuscitation and alkalization of urine. Hemodialysis can be used in the presence of acute renal failure， hyperkalemia and metabolic acidosis. New therapeutic strategies include biological agents and stem cell therapy， but most of them are based on the basic research， and the final clinical efficacy remains to be seen. Therefore， clarifying the pathogenesis of its complications and formulating effective treatment plans may be urgent problems to be solved in the future. This article reviews the latest advances in complications and treatment strategies of rhabdomyolysis.

Key words： rhabdomyolysis; acute kidney injury; crush syndrome; disseminated intravascular coagulation; myoglobin

橫纹肌溶解症是指创伤、缺血、药物、毒物、代谢因素以及感染使得肌膜的稳定性和完整性发生改变，肌细胞内容物短时间大量释放入血，造成组织和器官损伤［1］。横纹肌溶解引起全身并发症的主要机制是肌红蛋白及其代谢产物的毒性作用。其临床表现个体差异较大，包括无症状肌酸激酶（CK）升高、急性肾损伤、心律失常、筋膜室综合征和弥散性血管内凝血等［2-3］。临床上多以补液、碱化尿液、利尿等对症支持治疗为主，出现肾功能衰竭时可予以肾透析治疗。随着基础和临床研究的进展，研究者对横纹肌溶解症的并发症有了新的认识，治疗方面有了新的方法。本文从以上方面进行综述，为临床治疗和预防横纹肌溶解症提供参考。

1 并发症

1.1 急性肾损伤 7%～10%的横纹肌溶解患者会发生急性肾损伤，而5%～15%的急性肾损伤病例归因于横纹肌溶解症［4］。横纹肌溶解造成急性肾损伤的确切机制尚未完全阐明，主要机制如下：（1）肾血管收缩致肾缺血。局部水肿导致血管内有效循环血容量减少，从而使得肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，同时也会造成交感神经兴奋性增强，以及精氨酸加压素在内的众多体液调节因子增多［5］。此外，损伤的肌肉细胞释放的肌红蛋白可以消除一氧化氮的扩张血管作用［6］。大量组织因子以及血管内皮损伤引发弥散性血管内凝血病的级联反应，造成肾实质内微血栓的形成，进一步加重肾缺血［7］。（2）远曲小管中的肌红蛋白管型形成致肾小管堵塞。肌红蛋白可自由过滤，血清肌红蛋白水平达到1 000 mg/L时，尿液呈明显的红棕色（“茶色”）。肾小管上皮细胞分泌的Tamm-Horsfall蛋白与肌红蛋白共同在远端肾小管沉积并形成管型，从而造成肾小管堵塞［8］。（3）肌红蛋白分解产物对近曲小管上皮细胞的直接细胞毒性作用。经胞吞作用进入肾小管上皮细胞的肌红蛋白降解为蛋白质、血红素和游离铁，游离铁可促进羟基自由基的产生，造成质膜过氧化，加重肾小管上皮细胞损伤［6］。血红素可以增强细胞的氧化应激，促进炎症反应，直接对肾小管上皮细胞产生毒性作用。肌红蛋白还可以诱导肾小管上皮细胞衰老和凋亡［9-11］。

在横纹肌溶解症小鼠的肾脏样本中观察到肾小管上皮细胞的凋亡以及肾组织中CCAAT/增强子结合蛋白（CHOP）和胱天蛋白酶（Caspase）-12的表达显著增加，推测内质网应激（ERS）也参与了肌红蛋白诱导的肾细胞凋亡［12］。同时，肾脏组织内也存在补体激活（C3d和C5b-9沉积物）以及被血红素激活的替代途径［13］。此外，横纹肌溶解症的患者还存在低循环血容量、代谢性酸中毒以及尿液pH值降低［14］，这些都是增强肌红蛋白肾毒性的调节因素。

1.2 肝损伤 横纹肌溶解症患者中有25%出现肝损伤［15］。由于肌红蛋白分解产生大量的血红素，使得血红素结合蛋白能力达到饱和，导致血浆中血红素聚集。血红素既可以作为促氧化剂，也可以作为促炎剂［16］。血红素致肝损伤的确切机制尚不清楚，但越来越多的证据表明可能存在以下机制。（1）肝血流量减少：自由基可以造成细胞膜和细胞器膜过氧化，膜脂质分解产物催化花生四烯酸代谢反应，产生血管收缩因子，导致肝血流量减少［17］；同时在横纹肌溶解症期间肝脏微血管发生紊乱，也会加剧肝血流量的减少［18］。（2）肝非实质细胞坏死凋亡：肿瘤坏死因子（TNF）和TNF受体1（TNFR1）的结合以及持续的活性氧（ROS）产生使得c-Jun氨基末端激酶（JNK）和其受体相互作用造成丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（RIPK）1和RIPK3激活，从而导致Kupffer细胞（肝脏非实质细胞）坏死性凋亡［19］。（3）肝实质细胞的炎症性损伤及凋亡：ROS不仅抑制了由核因子-κB（NF-κB）增强转录因子激活所触发的细胞保护程序，而且维持了JNK的激活，导致肝脏实质细胞凋亡［19］。

1.3 弥散性血管内凝血 外伤是弥散性血管内凝血常见的原因之一［20］。对于横纹肌溶解引起的弥散性血管内凝血，可能的发病机制如下：（1）损伤的血管内皮细胞将组织因子释放到血液中，从而激活了外源性凝血途径。（2）血管内皮下胶原纤维的暴露可激活凝血因子Ⅻ（FⅫ），启动内源性凝血途径。（3）FⅦa激活FⅨ和FⅩ产生的凝血酶又可反馈激活FⅨ、FⅩ、FⅪ、FⅫ等，扩大凝血反应，促进弥散性血管内凝血的发生。同时由于血管内皮细胞损伤，其抗凝和抑制血小板黏附和聚集的功能也降低［20］。

1.4 筋膜室综合征 骨折或挤压伤是筋膜室综合征的最常见原因［21］。横纹肌溶解过程中，局部水肿使得肌筋膜室内容物的体积增加，但肌肉筋膜和其他结缔组织缺乏弹性，故内容物体积的增加会导致筋膜室内压力增高，并传递到周围的静脉，导致静脉高压和进行性组织缺血［22］。局部缺血会增加毛细血管的通透性，从而加重水肿并由此形成一个恶性循环［23］。同时肌组织的小动脉灌注也会受到影响［21］。

2 治疗

首先是针对病因治疗，如控制感染、解除肌肉挤压、停用相关药物等。其次是对相关并发症的治疗，如纠正水电解质紊乱，酸中毒时碱化尿液维持酸碱平衡以保证内环境稳定，利尿脱水促进毒素排泄等。严重肾脏损伤者可给予肾脏替代治疗，也有一些化学药物和生物制剂可用于临床，但疗效有待进一步总结。

2.1 常规治疗

2.1.1 液体复苏 尽管早期（即在管型形成之前）静脉扩容可增加肾脏血流灌注，增加肾小球滤过和排尿，但是液体类型的选择存在差异，目前并无统一标准。相关文献推荐开始的液体复苏是400 mL/h，治疗目标是1～3 mL/（kg·h）的尿量［3，23］。但是体液超载也会增加横纹肌溶解症患者急性肾损伤的发病率［24］。有研究建议使用<5.5 mL/（kg·h）的液体复苏来预防横纹肌溶解症患者的急性肾损伤，并且定期监测体液超载、每小时尿量和中心静脉压［25］。

2.1.2 碱化尿液 碱化尿液的机制来自于動物研究，碱化尿液能增加肌红蛋白和尿酸的溶解度，阻碍肌红蛋白降解以及纠正代谢性酸中毒［26］。但是没有明确的临床证据表明碱化尿液在预防急性肾损伤方面比生理盐水更有效。Brown等［27］发现，在CK大于5 000 U/L的患者中，接受碳酸氢盐/甘露醇联合治疗的患者与未接受联合治疗患者的急性肾损伤、透析率或死亡率没有差异。唯一支持使用碱化尿液的数据来自非对照的病例系列报道，该研究显示严重横纹肌溶解症患者从碱化尿液中获益［2］。

2.1.3 利尿 在纠正低血容量后，应对患者进行利尿治疗，通常静脉内注射甘露醇或袢利尿剂。然而，在一项2 000多例创伤性横纹肌溶解患者的回顾性研究中显示，甘露醇并不能预防急性肾损伤或降低患者死亡率［25］。甘露醇可引起高渗状态、容量扩张、高渗性低钠血症和继发性高钾血症［28］。

2.1.4 连续性肾脏替代治疗（CRRT） 根据2022年美国创伤外科协会重症监护委员会横纹肌溶解症临床共识指南，连续性或间歇性肾脏替代治疗在横纹肌溶解症中对预防急性肾损伤没有任何作用。在横纹肌溶解症患者中开始CRRT治疗与血清CK或肌红蛋白浓度无关，主要与危及生命的并发症有关，例如严重的酸碱平衡紊乱、电解质异常和液体超载［3］。

一项对56例行血液净化治疗的横纹肌溶解症患者的回顾性研究发现，连续血液滤过联合血液灌流与单独连续血液滤过对患者肌酶水平的影响无明显差异［29］。目前CRRT是否是治疗横纹肌溶解症患者安全有效的选择并不明确。虽然有文献报道，高截留量和中截留量透析器可用于清除肌红蛋白，其他体外疗法如血浆置换已被证明对清除肌红蛋白或患者预后无积极影响［30］。但此类治疗方法还有待更多的临床研究证实。由于目前缺乏足够的循证医学证据，故缺乏关于肾脏替代治疗模式（过滤与扩散）、过滤器类型（低截留膜与高截留膜）或高流量与低流量透析的建议［3］。

2.2 药物治疗

2.2.1 乌司他丁 乌司他丁是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，在各种细胞和动物实验中具有抗炎和细胞保护作用。研究发现，早期给予乌司他丁可以减少横纹肌溶解症诱导的急性肾损伤以及减轻相关炎症反应［31］。乌司他丁通过Toll样受体4（TLR4）/NF-κB信号通路抑制肌红蛋白诱导的细胞毒性、细胞内ROS过度生产和细胞凋亡，改善肾功能［32］。

2.2.2 Pifithrin-α 在急性肾损伤期间，激活的P53促进细胞凋亡。相关研究表明小鼠肾小管上皮细胞中p53缺失减少了纤维化产物的分泌，并延缓肾损伤由急性向慢性转变的进程［33］。Pifithrin-α是一种特异性P53抑制剂。有研究发现，Pifithrin-α不仅抑制肾脏中的P53磷酸化，还可以作为自由基清除剂，抑制横纹肌溶解中肌红蛋白的还原-氧化循环和脂质过氧化，从而改善肾小管损伤［34］。

2.2.3 别嘌醇 Gois等［35］研究表明，在横纹肌溶解症相关的大鼠模型中，别嘌醇治疗可以通过减少氧化应激（全身、肾脏和肌肉），抑制细胞凋亡，减少炎性细胞浸润和增加细胞增殖来减轻肾功能障碍。

2.2.4 氯化亚锡（SnCl2） 血红素是一种从肌红蛋白释放的促氧化剂，而血红素降解产物，如一氧化碳和胆绿素都具有抗炎和抗氧化特性［36］。血红素加氧酶1（HO-1）是血红素分解代谢中的限速酶。SnCl2是一种肾脏特异性的HO-1诱导剂。Ohtani等［37］发现在横纹肌溶解症的动物模型中使用SnCl2显著提高了HO-1的表达并改善了肾损伤，因此推测SnCl2可以保护横纹肌溶解症患者的肾脏免受氧化损伤。

2.2.5 Toll样受体4抑制剂TAK-242 TLR4/NF-κB信号通路参与了挤压伤诱导的急性肾损伤过程，并促进了大量炎性因子的释放，如IL-6和TNF-α。TAK-242可通过特异性阻断细胞内TLR4受体的信号传导，減弱挤压伤诱导炎症反应，避免肾脏损伤。据研究报道，在相关动物模型中使用TAK-242后，肌酐、血尿素氮（BUN）、肌红蛋白、钾等肾功能相关指标明显改善，促炎因子释放明显减少［38］。

2.2.6 抗晚期糖基化终末产物受体（RAGE）抗体 RAGE是一种新发现的体内模式识别受体，可调节炎症反应［39］。通过NF-κB激活RAGE可促进某些细胞因子（如IL-6、血管细胞黏附分子1）合成，同时也上调RAGE表达［40］。在挤压伤动物模型中，压力释放前使用抗RAGE抗体可避免大量炎症介质的产生，从而阻断了RAGE正反馈导致的恶性循环［41］。

2.2.7 抗高迁移率族蛋白B1（HMGB1）抗体 坏死细胞被动释放的HMGB1是一种损伤相关分子模式（DAMP），可募集白细胞触发炎症。免疫细胞主动分泌的HMGB1则可作为细胞因子激活炎症反应［42］。据研究报道，损伤肌细胞释放的HMGB1可激活肾脏中的JNK，而JNK会促进TNF-α的产生，进而增强JNK的产生，导致TNF-α水平飙升，从而造成肾损伤［43］。此外，使用抗HMGB1抗体可以通过降低炎症反应、减少缺血再灌注损伤以及抑制细胞凋亡来避免肾脏损伤，提高患者生存率。

2.3 其他治疗

2.3.1 间充质干细胞治疗 间充质干细胞可以减轻小鼠横纹肌溶解引起的肾损伤。间充质干细胞可以促进肾脏中保护性M2巨噬细胞的积累，增加抗炎IL-10的产生，并降低IL-6和TNF-α的表达［44］。同时，间充质干细胞可以通过将巨噬细胞激活为M2表型来减轻横纹肌溶解引起的急性肾损伤，从而促进肾小管的修复。

2.3.2 重组人红细胞生成素（rhEPO） rhEPO不仅能够减少体内巨噬细胞的募集和促进 M2 巨噬细胞表型的转化，还可以抑制NF-κB和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的活性，降低横纹肌溶解后尿素氮、肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平，缓解横纹肌溶解症大鼠模型中的急性肾损伤［45］。

3 小结

横纹肌溶解症早期由于低血容量症和电解质平衡紊乱，从而引起心律失常甚至心跳骤停，蛋白酶的释放引起肝脏炎症反应。横纹肌溶解症的晚期并发症主要是急性肾损伤和弥散性血管内凝血。因此，对于横纹肌溶解症不同时期的患者，临床医生需要注意的方面是不同的。早期要注意患者循环血量以及水电解质平衡，晚期关注患者的肾功能和凝血功能。

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（2022-08-16收稿 2022-10-10修回）

（本文編辑 胡小宁）