胰岛素联合乌司他丁在高脂血症性重症胰腺炎中的评价

廖碧玲 巫泓生 张升敏 曹天生

1 广州市花都区人民医院手术麻醉科(广州 510800) 2 广州市花都区人民医院肝胆胰外科(广州 510800)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是外科临床上常见的急腹症，其中急性重症胰腺炎以病情发展迅速、病理生理特点复杂、病死率高的特点约占急性胰腺炎的20%[1- 3]。AP主要的致病因素包括胆道结石、长期大量酒精摄入、高脂血症、药物反应及各种胰腺良恶性肿瘤等[4]。基于我国社会物质生活条件的不断提高和国内人群饮食方式的逐渐西方化，因内分泌代谢紊乱而导致的高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia，HTG)的人群日益增多，因此高甘油三酯血症导致的AP的发病率也相应的升高，有逐渐向排名第二的酒精性AP逼近的趋势[5- 6]，高脂血症性胰腺炎常常合并其他代谢紊乱，如高血糖、高胆固醇血症，电解质失衡及各种酸中毒等，临床治疗过程非常棘手，本研究将胰岛素强化联合乌司他丁对急性重症高脂血症性胰腺炎患者疗效进行观察。

1 资料与方法

1.1 病例资料

该研究采用前瞻随机对照方法，选取我院2019年1月—2021年1月普外科收治的72例急性重症高脂血症性胰腺炎患者为研究对象。

1.1.1 纳入标准 根据中国急性胰腺炎诊治指南(2019年，沈阳)中急性重症高脂血症性胰腺炎的特点[7]：①急性上腹部疼痛；②入院血清淀粉酶高于正常淀粉酶上限值3倍；③影像学资料如肝胆胰B超、上腹部CT或MR提示急性胰腺炎；④血清甘油三酯均-11.3 mmol/L；⑤且器官功能衰竭时间持续>48 h。

1.1.2 排除标准 排除标准包括：①慢性胰腺炎急性发作；②非高脂血症性胰腺炎；③符合急性高脂血症性胰腺炎的诊断，但病情分级尚未达到重症患者；④坏死感染需要手术的患者；⑤妊娠期或哺乳期女性合并AP；⑥对本研究药品过敏；⑦其他病因不明的AP。

1.2 知情同意与伦理审批

该项目为随机对照实验研究，项目参与者均签署知情同意书，病情危重无法签署的由指定授权委托人签名，本研究经医院伦理委员会审批通过(伦理批件号：2019095)。

1.3 样本估算与研究设计

1.3.1 样本估算 在本研究的样本估算中，设计效应(deff)值由以下公式计算如下：

deff=1+δ(n-1)

δ代表指标组内相关性，其数值约为0.02，n代表总体样本个体数值的平均值。研究中将急性重症胰腺炎病死率作为对治疗结果评价的首要指标来估算样本量，根据重症急性重症胰腺炎相关诊疗指南[8]中指出急性重症胰腺炎病死率约20%～30%，笔者将其作为估计指标用于样本量的估算，其估算公式如下：

其中P为描述指标频率估计值、d表示容许的偏差、α表示I类错误的概率、deff表示整体抽样的设计效应，经估算所需病例数至少为72例。

1.3.2 研究设计 所有纳入研究的患者按照电脑随机数字分组法分为3组，即对照组、乌司他丁组和研究组每组各24例，每组患者各24例。对照治疗组患者入院后0.5 h内给予AP基础治疗及非诺贝特(批号：H11021116)降脂、保护胃肠黏膜、液体复苏；乌司他丁组在对照组治疗基础上加用乌司他丁(广东省普生化医药股份有效公式，批号：032105053，规格：5万U/瓶)抑制人体多种蛋白水解酶活性(入院后6 h内开始静脉注射乌司他丁，每次20万单位，溶于0.9%氯化钠注射液 20 mL，q 6 h，连续3 d)；研究组则在在乌司他丁组治疗基础上加用静脉胰岛素(通化东宝药业股份有限公司，批号：S20180075，规格：200 U/瓶)持续泵入小剂量胰岛素(即每公斤体质量每小时给0.05 U～0.1 U胰岛素)，并密切监测血糖(每2 h一次)，使血糖稳定在7.8～11.1 mmol/L。3组患者入院一般资料见表1。

表1 3组患者入院一般资料

1.4 观察指标

所有患者定时记录心率、呼吸变化情况，复查血常规+C反应蛋白、肝肾功能、血脂，分析比较患者腹痛症状缓解及胃肠功能恢复时间，胃肠功能恢复以患者可进流质饮食且肛门恢复排气排便，直到患者进食3天后复查血、尿淀粉酶无异常后出院。

1.5 统计方法

2 结 果

2.1 3组患者入院时各种指标比较

本研究的72例患者中，根据各项指标对患者病情进行评分，包括BISAP评分、APACHE Ⅱ评分及腹痛视觉模拟评分，各项指标及病情评分结果见表2。

表2 3组患者入院时BISAP评分、APACHE Ⅱ评分及腹痛视觉模拟评分比较

2.2 3组患者经治疗后并发症发生及病情恢复情况比较

经过治疗后，对照组患者中有12.5%(3/24)并发胰腺假性囊肿、8.3%(2/24)并发急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、4.2%(1/24)死于多器官功能衰竭；乌司他丁组有16.7%(4/24)并发胰腺假性囊肿、8.3%(2/24)并发ARDS、无死亡病例；研究组并发胰腺假性囊肿16.7%(4/24)、12.5%(3/24)并发ARDS，无死亡病例，3组患者在并发症发生率及病死率上无差别(P>0.05)。

对照组患者腹痛症状消失、胃肠功能恢复及血清甘油三酯降至5.60 mmol/L的时间比较结果见表3。经多因素ANOVA方差分析比较，研究组患者腹痛症状缓解及胃肠功能恢复时间均较对照组缩短、腹痛症状缓解时间较乌司他丁组缩短，且研究组甘油三酯下降水平较对照组和乌司他丁组快，比较具有统计学意义(P<0.05)，3组患者TG<5.60 mmol/L、腹痛症状消失及胃肠功能恢复所需时间比较见图1。

图1 3组患者TG<5.60 mmol/L、腹痛症状消失及胃肠功能恢复所需时间比较注：A：TG<5.60 mmol/L所需时间，B：腹痛症状消失所需时间，C：胃肠功能恢复时间

表3 3组患者治疗后APACHE Ⅱ评分及各项指标恢复时间比较

经多因素ANOVA方差分析比较，结果显示研究组第3天和第7天的APACHE Ⅱ评分较常规组及乌司他丁组低，且差异具有统计学意义(P<0.05)，3组患者第0天、第3天和第4天APACHE Ⅱ评分的比较见图2。

图2 3组患者第0天、第3天和第4天APACHE Ⅱ评分的比较注：含相同字母之间的APACHE Ⅱ评分差别无统计学意义(P>0.05)，不含相同字母之间的APACHE Ⅱ评分差别有统计学意义 (P<0.05)

3 讨 论

高脂血症诱发的AP是因为高脂血症激活了胰酶活性，使堆积在胰腺上的甘油三酯迅速分解成大量游离脂肪酸，部分游离脂肪酸可与白蛋白结合，而其他未与白蛋白结合的游离脂肪酸具有较强的细胞毒性，极易损伤胰腺而导致AP。人体胰腺具有内、外分泌功能，高脂血症性胰腺炎一旦发作，胰酶的激活与释放导致组织细胞的损伤，由此介导的细胞炎症反应风暴引发机体酸碱失衡、组织缺血缺氧、感染甚至多器官功能障碍综合征的发生，其发病迅速及病情危重在临床上日益备受关注[9- 11]。

快速恢复血清甘油三酯的正常水平是治疗高脂血症性胰腺炎的关键，同时须抑制炎性介质的释放、维护机体内环境的稳定及保护并恢复脏器的功能以达到减少并发症及降低死亡率的目的。胰岛素由胰岛β细胞分泌，其不仅能降低血糖，且能激活脂蛋白脂肪酶活性加速乳糜微粒水解从而达到降低血清甘油三酯的效果[12]，胰岛素还可明显改善免疫功能，在急性胰腺炎治疗中发挥抗炎、抗细胞氧化、抑制细胞凋亡的作用[13- 15]。大量研究表明[16- 18]，作为机体重要调节代谢功能的内分泌激素，胰岛素不仅可迅速降低高脂血症性胰腺炎患者血清甘油三酯浓度、控制血糖水平，而且具有抑制应激状态下机体的炎症反应的作用，可明显降低患者住院期间并发症的发生，可降低高脂血症性急性胰腺炎患者APACHE Ⅱ评分及缩短住院天数。研究表明，血糖的失控和急性胰腺炎患者死亡率密切相关，故控制血糖平稳有助于降低患者住院期间感染发生率及后期糖尿病患病率的风险，并改善预后，促进病人的康复，故应用外源性胰岛素对患者血糖的调控有助于高脂血症性胰腺炎患者病情的恢复[19- 20]。

作为一种蛋白酶抑制剂，乌司他丁除了对人体多种蛋白酶有明显抑制作用之外，也具有稳定溶酶体膜、抑制炎性介质及清除氧自由基的功能。Wang[21]等通过研究证实，乌司他丁可通过抑制C反应蛋白、白介素- 6和肿瘤坏死因子-α，减少炎症产生而发挥抗炎、减少细胞损伤的作用，可明显改善急性重症胰腺炎患者胃肠功能、减少并发症的发生。Wang[22]等通过前瞻性随机对照试验研究乌司他丁对中重度急性胰腺炎的临床疗效，结果提示乌司他丁可降低血清白介素- 6，白介素- 8和肿瘤坏死因子-α的水平，可明显降低腹内压，降低腹腔间隔室综合征发生率，缩短腹痛时间及降低胃肠道并发症的发生率。本研究在结合前人研究基础上探讨胰岛素强化联合乌司他丁在治疗重症高脂血症性胰腺炎中的临床疗效，结果发现在2组患者一般情况、入院相关辅助检查、BISAP评分、APACHE Ⅱ评分及腹痛视觉模拟评分无明显统计学差异情况下，应用胰岛素强化联合乌司他丁组在重症高脂血症性胰腺炎治疗中，患者腹痛症状缓解及胃肠功能恢复时间较常规组明显缩短、甘油三酯下降水平快，且第3天、7天的APACHE Ⅱ评分较常规组降低，对患者病情的获益优于对照组和单药组。

综上所述，胰岛素强化乌司他丁对重症高脂血症性胰腺炎可降低患者并发症发生率，疗效确切，是一种安全有效的治疗方法，值得临床推广。