心率变异性与老年患者术后谵妄

孙家铎 郑 彬 徐世元

1 广州市第一人民医院/华南理工大学附属第二医院麻醉科(广州 510180) 2 南方医科大学珠江医院(广州 510280)

谵妄是一种严重的注意力及神经认知障碍，其特征是注意力不集中、意识水平波动和认知功能障碍。据报道，谵妄可影响到多达50%的住院老年病人。术后谵妄(postoperative delirium, POD)是在手术及麻醉之后7天内或出院前出现的谵妄，是老年患者最常见的术后并发症，每年耗费大量的诊疗资源。POD的出现往往可促发多种其他术后并发症，导致患者临床预后不良。鉴于当前社会人口老龄化以及老年患者对外科手术治疗需求的日益增多，可以预见POD的发生将给麻醉医生、外科医生及护理团队带来巨大挑战，因此了解这种器质性脑功能紊乱的原因并尝试识别其早期预测指标显得尤为关键。近年来的相关研究观察到围术期HRV变化与老年患者POD的发生存在一定的相关性。本文归纳总结近年来的相关研究，探索两者的关系和可能促发机制，以期为POD临床防治工作提供新的思路。

1 老年患者POD的流行病学特点

POD是老年人群常见的术后并发症，具有发病率高而识别率低的特点，发病率在13%～51%之间[1- 2]。POD的出现几乎可以促进所有术后并发症的发生率增加，其不仅会导致住院时间的延长，甚至可引起患者远期生活能力下降以及死亡率增加[3- 4]，美国每年在谵妄诊治上的花费已超过1 640亿美元[5]。最新的中国统计年鉴数据显示，我国65岁以上的老年人口已经超过1.9亿[6]，到2040年我国老年人口数预计将突破4亿。随着预期寿命的增长以及手术和麻醉技术的不断改进，越来越多的老年患者选择接受外科手术的治疗。然而目前POD潜在的病理生理学机制目前仍不明确，其发病涉及多种易感因素和诱发因素之间的复杂作用，已报道的可能机制包括炎症、神经递质改变、异常的应激反应及昼夜节律的紊乱等[7- 8]。

2 老年患者合并自主神经功能减退

随着衰老进程，包括自主神经系统(automatic nervous system，ANS)在内的机体生物系统功能也随之降低[9]。心率变异性(heart rate variability, HRV)是临床上常被用以评价ANS功能的生物电指标，它是连续心跳之间的时间间隔变化的生理现象，被认为反映了大脑与心血管ANS之间的相互作用[10]。在临床工作中可使用心电图或光电容积脉搏波描记法来检测心跳间隔以评估HRV。在复杂的神经网络、昼夜节律等多种因素的调控下，中枢神经系统(central nervous system，CNS)功能和ANS状态发生着时刻变化[11- 12]。而作为间接反映ANS功能的HRV指数，其具有很强的时间分辨能力特点，能在一天内随着ANS及昼夜节律的活动而改变[13]，再加之HRV监测的无创性和经济性的优点，HRV在临床上常被用来评价ANS功能。

伴随着人体的老化，HRV也呈现随着年龄的增长而降低的趋势[14]。此外，老年患者还常常并存ANS和CNS连接功能的受损[15]，而这些损伤变化在遭受应激刺激下更易显露。既往研究结果显示，老年患者在手术应激后HRV呈不同程度的下降，表明老年患者手术应激后的ANS活动和昼夜节律更易受到影响[16]。

3 自主神经功能异常与老年患者POD发生的可能机制

3.1 ANS与炎症

ANS参与炎症反射的调节，持续监测机体炎症水平，并通过神经反射和体液抗炎双重途径确保细胞因子不会溢出到血液中[17]。手术创伤刺激下，先天免疫系统被激活，多种促炎性介质(如TNF-α)释放，最终导致血脑屏障的受损并促进单核细胞衍生的巨噬细胞向脑实质的迁移并诱发神经炎症。在炎症反应产生以后，传入信号通过迷走神经(副交感神经系统的初级神经)上传至孤束核处理，活化迷走神经的传出神经，促进乙酰胆碱神经递质的释放，进而抑制促炎细胞因子的合成与释放。这一应对炎症反应的快速反射通路被称为胆碱能抗炎途径。作为临床评价ANS功能的指标，最新的系统综述报道，HRV指数的下降显示出与机体较高的炎症水平相关[18]，这也间接反映了炎症状态下的ANS功能变化。

ANS活动通过胆碱能抗炎通路调节中枢及外周炎症水平，进而可能通过“炎症机制”在POD的发生发展过程中起到作用。此外，应激状态下肾上腺素能通路的上调以及随后的交感神经系统 (sympathetic nervous system，SNS) 的激活也被观察到在POD发病中起到一定的促进作用[19]。ANS和免疫系统之间的不平衡可导致炎症反应增强和抗炎系统功能障碍，之后再加上ANS与脆弱的CNS相互作用，最终可能导致POD的发生[20]。

3.2 ANS与大脑神经网络交互作用

神经影像学显示，ANS由前额叶皮层、前扣带回、眶额叶皮层和杏仁核的皮层回路控制，而这些回路对认知和情绪过程也至关重要[21]。过度激活的交感神经可促进前额叶底的激活，进而促进杏仁核的去抑制；而杏仁核的活动增强则将会促进HRV降低和心率增加，进而调控认知功能的降低。而反过来在副交感神经系统(parasympathetic nervous system，PNS)活动时前额叶低激活降低，进而促使HRV的增加和改善认知功能[22]。由此可见，ANS活动调节了涉及注意力及产生意识的高脑功能神经元网络的功能整合过程，这或许可能也是其参与POD产生的重要环节。

3.3 ANS与昼夜节律

HRV的整体变化趋势已经被观察到具有明显的昼夜节律性。有研究证明内源性昼夜节律可影响HRV值，并且其节律性并不完全直接由睡眠-觉醒周期介导，而且间接受昼夜节律对自主神经系统调控影响[23]。机体昼夜节律的紊乱可刺激下丘脑—垂体—肾上腺轴、β肾上腺素能及炎性信号转导通路，进而激活单核细胞群，导致糖皮质激素的释放，最终引起级联放大的炎症反应[24]。

昼夜节律紊乱所引起的睡眠障碍是术后非常普遍并发症，其可能导致神经炎症的发生，致使觉醒激活神经元变性，从而引起不可逆觉醒损伤。此外，昼夜节律紊乱也会使脑源性神经营养因子水平降低，小胶质细胞过度活化，进一步引起神经元凋亡[25]。因此CNS与ANS之间交互作用所调节的昼夜节律也被认为参与到POD发生和发展[26]。

4 HRV与老年患者POD的可能关系

4.1 HRV与认知功能的潜在联系

POD的特征性表现是注意力不集中，意识水平波动和认知功能障碍。ANS的活动与产生注意力及意识的高脑功能神经元网络存在广泛的功能交互[22]。荟萃分析证实HRV与包括杏仁核和前额叶皮层在内的神经网络的结构和功能相关联，因此HRV可能用以评价以上神经网络功能活动。 既往多项研究发现个体间静息HRV指数的差异可以预测注意力水平，较低的HRV指数与注意力水平降低相关[27]；在记忆方面，HRV指数和记忆能力之间也显示出一定的相关关系[28]，HRV水平较高的人常常展现出更好的记忆控制能力[29]，而HRV水平较低者则往往呈现出语言记忆力的减退[27]；在认知功能方面，大量的临床研究已经证实了HRV与整体认知功能之间的关联，即较低的HRV指数与更差的认知功能表现相关[27，30]。除此之外，情绪调节也被发现与HRV相关，具有更强情绪调节能力的个体已被证明具有更高水平的静息HRV[22]。而调节情绪的能力与大脑响应不断变化的环境的能力也密切相关。

4.2 HRV与老年患者POD的相关临床研究

根据一项针对髋部骨折老年人群开展的病例对照研究结果显示，POD患者的术前HRV指数中表征SNS活动的参数，如总体RR间期的标准偏差(the standard deviation of the distances,SDNN)、总功率(total powter,TP)和高频指数(high frequency,HF)明显更高，而表征PNS活动的参数，如低频指数(low frequency,LF)和LF/HF的比值则更低[31]。这也提示POD患者术前已经存在PNS受抑制和SNS的活化。根据经典的应激反应模式，应激反应过程可以分为激活SNS和抑制PNS的第一阶段以及由PNS参与调节恢复正常机体生理功能的第二阶段[32]。POD患者增加的SDNN可能正是基于异常的应激反应并导致肾上腺素能通路激活及随之的SNS活动增强从而促发POD[19]。此外，由于PNS受到抑制，迷走神经传出活动减弱，从而抑制了乙酰胆碱的释放，进而导致局部炎症反应扩大化[33]。POD患者SDNN、TP及HF指数的升高以及LF指数的下降都可能反映出迷走神经功能受抑制。

最近作者进行的一项针对老年骨关节手术人群的队列研究报道，手术后较低的HRV指数(总体RR间期标准偏差均值、极低频和超低频指数)可能与POD的发生有关[34]。POD患者在术后出现HRV指数的下降，这也同样提示机体术后出现ANS功能活动减弱，进而导致胆碱能抗炎功能的障碍及ANS对中枢的调节异常。类似的结果也出现在对ICU患者谵妄的调查研究中，在对ICU住院的患者行ANS兴奋试验后，谵妄患者的HRV指数中LF/HF比率更低，SDNN的降低幅度也大于对照组，说明谵妄患者合并ANS的活动异常[35]。

5 结 论

近年来逐渐涌现出HRV与老年患者POD关系的临床研究提示ANS活动异常可能通过多种途径参与到老年患者POD的发生发展中来。认知功能的正常活动与ANS的调节息息相关，通过监测老年患者的HRV指数以评估其ANS活动状态发现，存在ANS活动异常的老年患者的POD发生率更高，其可能通过影响胆碱能抗炎途径、直接与大脑高级中枢产生交互作用或间接影响昼夜节律的稳定，最终诱发POD的发生。但目前相关研究还大多局限在临床现象的观察，机制的探索深度不够，证据不足。有关老年患者HRV和POD的关系仍需进一步研究，以探索POD的早期预测指标，为POD的防治提供新的思路。