阿托伐他汀对卒中后轻度认知功能障碍、神经功能恢复及脑血管储备能力的影响

许 璇 余 科 祁 风

广州市荔湾中心医院神经内科(广州 510000)

卒中后认知功能障碍(post-stroke cognitive impairment，PSCI)是脑卒中后在半年内达到认知功能障碍诊断标准的综合征。及时发现卒中后认知功能障碍早期阶段，如何进行有效的干预变得很关键。他汀药物是否能改善卒中后认知障碍近些年来也受到了广泛的关注。他汀类药物不仅可以改善动脉粥样硬化性狭窄，还可以改善脑血流灌注的作用。目前对于他汀药物能否改善卒中后认知障碍的研究结果尚不一致，需更多的临床研究提供循证医学证据。本研究目的为探讨阿托伐他汀治疗能否改变卒中后轻度认知功能障碍患者的脑血管储备能力，观察阿托伐他汀治疗能否促进患者的认知功能和神经功能恢复。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2018年5月—2020年5月于本院神经内科住院的100例卒中后轻度认知功能障碍患者。纳入标准：影像学显示病灶；符合简易精神状态量表评分(Mini-Mental State Examination,MMSE)>21分。排除标准：①有意识障碍、痫性发作、精神障碍患者；②严重失语症；③严重内科疾病；④其他疾病导致的认知障碍；⑤颞窗穿透不良者；⑥他汀药物过敏史。

1．2 卒中后轻度认知功能障碍的诊断标准[1]

符合《精神障碍诊断与统计手册》(第5版) 的诊断标准。

1.3 研究方法

1.3.1 一般情况调查及辅助检查 一般资料包括个人背景信息、教育程度及家族疾病史；体格检查包括血压、体质量及神经功能评分(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)评分等，分别于6月后复查。

1.3.2 经颅多普勒超声(transcranial Doppler,TCD)及CO2试验 准备材料有：德国DWL公司制造的Multi-Dop×2 TCD仪、麻醉呼吸气囊混合气体钢瓶、可充气呼吸面罩、气体导管。CO2吸入试验：受检者通过面罩均匀吸入5% CO2和95% O2混合气体 1分钟，诱发高碳酸血症后，使用TCD 8.0软件记录吸收气体前后双侧大脑中动脉的血流速率的改变。脑血管储备能力(cerebrovascular reserve，CVR)计算方法:吸气后流速增加率=(吸气后流速-吸气前流速)/吸气前流速×100%。在入组研究时及他汀药物干预后6个月后进行复查TCD检查及 CO2试验。

1.3.3 他汀药物干预 纳入100例卒中后轻度认知功能障碍患者，随机分为大剂量组及小剂量组，同时给予基础疾病治疗，总治疗疗程为6月。

1.3.4 病例随访 每月进行随访，观察药物副作用及是否出现脑血管事件。

1.4 统计方法

由SPSS 18.0统计软件进行数据统计。采取双侧假设检验，检验水准α=0.05。计量资料2组比较采用t检验，计数资料较用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基本资料

本研究完成随访患者共100例，年龄50～82岁，其中男35例，平均年龄(70.05±9.02)岁；女65例，平均年龄(70.00±7.09)岁。根据随机表分成小剂量组(阿托伐他汀10 mg/d)和大剂量组(阿托伐他汀40 mg/d)，小剂量组50例，男17例，女33例，平均年龄为(71.90±7.96)岁；大剂量组50例，男18例，女32例，平均年龄(70.74±7.85)岁。2组患者的吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史、高脂血症史、空腹血糖、尿酸的差异无统计学意义，见表1。

表1 一般资料的比较

2.2 2组患者治疗前后脑血流参数比较

小剂量组治疗前CVR均值为(18.86±1.70)，治疗后CVR均值为(21.71±1.59)，治疗半年后CVR差值为(2.92±1.54)；大剂量组治疗前CVR均值为(18.93±1.62)，治疗后CVR均值为(24.00±1.70)，治疗半年后CVR差值为(5.06±1.77)。2组治疗后的脑血管储备能力均治疗前提高。2组进行配对t检验，结果显示2组治疗前的脑血管储备能力无明显差异，治疗后大剂量组的脑血管储备能力、CVR差值高于小剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组治疗前后脑血流参数比较

2.3 2组患者治疗前后认知功能比较

小剂量组治疗前MMSE评分均值为(22.12±1.27)，治疗后MMSE评分均值为(24.36±1.15)，治疗半年后MMSE评分差值为(2.24±1.40)；大剂量组治疗前MMSE评分均值为(21.74±1.64)，治疗后MMSE评分均值为(26.08±1.24)，治疗半年后MMSE差值为(4.34±1.46)。2组治疗后的MMSE评分均有上升，认知功能提高。2组进行配对t检验，结果显示2组治疗前的MMSE评分无明显差异，治疗后大剂量组的MMSE评分、MMSE差值高于小剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 2组治疗前后认知功能比较分)

2.4 2组患者治疗前后神经功能比较

小剂量组治疗前NIHSS评分均值为(6.08±2.31)，治疗半年后NIHSS评分均值为(2.70±2.06)，治疗前后NIHSS评分差值为(3.44±1.65)；大剂量组治疗前NIHSS评分均值为(6.18±2.42)，治疗半年后NIHSS评分为(1.36±1.41)，NIHSS评分差值为(4.80±2.15)。2组治疗半年后的NIHSS评分均有下降，提示神经能力均较治疗前提高。2组进行配对t检验，结果显示治疗前2组NIHSS评分无差异。治疗后大剂量组的NIHSS评分较小剂量组下降，大剂量组NIHSS评分差值高于小剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 2组治疗前后神经功能比较分)

2.5 2组患者的脑血流储备能力差值与MMSE差值的关系

对2组患者的脑血流储备能力差值和MMSE差值进行相关性分析：治疗前后MMSE差值为(3.29±1.77)，治疗前后CVR差值为(3.99±1.97)，结果显示两者有正相关，Pearson相关系数r=0.834，差异有统计学意义(P<0.05)。提示MMSE评分的提高与脑血流储备能力的改善相关。

2.6 不良反应

随访期间，有2例患者出现肝功能指标轻度升高但均未超过正常上限的2倍，未行停药处理。

3 讨论

卒中后轻度认知功能障碍的发病率大约为49%。其症状较隐匿，容易被忽视。他汀药物是否能改善卒中后认知障碍近些年来也受到了广泛的关注。国内学者探讨了他汀类药物治疗血管性痴呆的效果：彭富等[2]研究提示阿托伐他汀可提高不同阶段血管性认知功能障碍患者的两项认知功能量表评分。贾琳琳[3]研究结果显示，阿托他汀钙可提高卒中后认知功能障碍患者的MMSE评分和生活能力。但是国外学者McGuinness[4]荟萃分析了四项使用他汀类药物治疗痴呆至少6个月的双盲、随机对照试验，结果提示他汀类药物对于提高MMSE评分是没有显著疗效。其后分析两项共纳入 26 340名参与者服用他汀类药物(辛伐他汀或普伐他汀)治疗痴呆的试验。两项研究的平均随访时间分别为 3.2年和5年。结果显示在五种不同的认知测试评分中他汀类药物组和安慰剂组之间没有差异[5]。因此，目前对于他汀药物能否改善卒中后认知障碍的研究结果不都一致，尚需更多的临床研究提供循证医学证据。

他汀类药物除了降脂稳定斑块，是否还能通过改善脑血管储备能力的机制来改善卒中后认知功能障碍尚不明确。脑血管储备能力反应的是脑小血管的代偿能力。脑内小血管对动脉血CO2分压敏感，通过吸入诱发高碳酸血症，血管局部pH值降低,细胞膜超极化造成血管平滑肌细胞舒张,此时脑内大动脉血流量和血流速度增加。而若脑小血管受损时，其自动调节功能则会下降。本研究结果显示大剂量组的CVR差值高于小剂量对照组(P<0.05，见表2)，说明大剂量组流速增加率更高，大剂量组阿托伐他汀更明显改善了脑小血管的代偿能力，使脑血管储备能力得到提高。阿托伐他汀可同时改善卒中后轻度认知功障碍患者的脑血管储备能力及认知功能，且脑血管储备能力提高与认知功能评分提高具有直线相关性，提示脑血管储备能力改善越明显，认知功能提高也越明显。阿托他汀从脑储备能力机制来提高患者认知功能及神经功能，大剂量组疗效优于小剂量组。

机理上他汀类药物具有改善胰岛素抵抗，保护神经等功能[6]。在动物实验中，也发现阿托伐他汀可改善小鼠的认知障碍，减少Aβ1- 42产生和Tau过度磷酸化[7]。最近研究显示他汀药物通过不同的途径调节认知和记忆的过程[8]。在分子水平上，辛伐他汀治疗可显著降低参与情绪记忆调节的大脑区域(即海马和杏仁核)的RhoA-异戊二烯基化[9]。辛伐他汀可促进记忆和学习相关基因c-Fos和Egr- 1的上调[10]；他汀类药物在认知过程中的细胞机制是调节神经元分化[8，11]。他汀类药物一方面可以稳定颅内动脉狭窄的进展，甚至有逆转作用，并且可改善大脑的慢性低灌注状态，通过改善脑小血管功能提高脑血管储备能力，进而提高认知功能水平。本研究结果提示大剂量的阿托伐他汀确实可以提高卒中后轻度认知功能障碍患者的脑血管储备能力，在作用机制方面佐证了阿托伐他汀治疗痴呆的有效性，因此，阿托伐他汀药物用于治疗痴呆值得进一步研究。