贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗非小细胞肺癌过程中并发支气管胸膜瘘1 例报告及文献复习

侯俊杰, 米旭光, 李孝男, 李晓男, 杨 影, 江显卓, 周 颖, 倪志强, 金宁一,3, 方艳秋

（1. 吉林省人民医院肿瘤综合治疗科，吉林 长春 130021；2. 延边大学医学院病理生理学教研室，吉林 延吉 133002；3. 军事医学科学院分子病毒学与免疫学实验室，吉林 长春 130122）

支气管胸膜瘘（bronchopleural fistula，BPF）一般发生在全肺切除术后，发生率为4%～20%［1］。根据BPF 临床表现可分为急性、亚急性和慢性3 种类型［2］，其中急性BPF 的临床症状包括张力性气胸、刺激性咳嗽、脓痰、胸水、呼吸困难、皮下肺气肿、纵隔和气管移位等，由于起病急、临床治疗棘手，常可危及生命。非R0 切除（即切除后显微镜下有残留）的肺肿瘤术、右侧全肺切除术、长支气管残端、肺移植后、糖尿病、感染、新辅助治疗、糖皮质激素使用和术后机械通气是并发BPF的独立危险因素。然而，辅助化疗联合贝伐珠单抗有效治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）并发急性BPF 的病例罕有报道。本文作者报道1 例由贝伐珠单抗联合紫杉醇（结合白蛋白型） 治疗驱动基因阴性肺腺癌患者并发急性BPF的罕见病例，并对这种潜在的致命性并发症进行了文献综述，以期为临床工作提供实践依据。

1 临床资料

1.1 一般资料患者，男性，62 岁，无吸烟史，既往健康，于2017年4月30日就诊于吉林省人民医院行胸部CT 体检时发现双肺多发结节。经腹部CT、脑部MRI、全身骨扫描和实验室检查，排除肺结核、支气管扩张症、风湿病和结节病，怀疑为肺部恶性肿瘤。于2017年5月8日就诊于上海市肺科医院并行肺部增强CT 检查显示：肺癌、双肺转移、纵隔及右肺门淋巴结转移。根据肺癌第8 版TNM 分期系统临床诊断：肺癌（cT4N2M1），不适合手术治疗。患者于2017年5月9日行CT 引导下右肺病变活检术，过程顺利，术后病理诊断：右肺腺癌，同时进行多个热点检测，包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变性大细胞淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK） 和原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体（proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor，RET） 基因突变检测，均为阴性。根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肿瘤学临床实践指南：非小细胞肺癌（2017年第6 版），晚期肺癌应在全身治疗的基础上进行综合治疗，并根据患者的病理类型、分子分型和功能状态进行个体化治疗，从而达到最大限度地延长患者的生存时间、控制疾病的进展和提高患者生活质量［3-4］。针对无EGFR 基因敏感突变、ALK 融合基因阴性的晚期NSCLC 患者，如身体状况（performance status，PS） 评分为0～1 分，则应尽早行含铂两药联合治疗。患者于2017年6月6日—8月8日在吉林省人民医院应用培美曲塞（750 mg）联合顺铂（120 mg）方案一线化疗4 个周期。在第4 个化疗周期结束时，导致骨髓Ⅳ抑制，并发心力衰竭，最后患者终止后续化疗。心力衰竭治愈后，患者定期复查，在2018年7月9日病情评估为疾病进展。患者接受二线GC 方案（吉西 他 滨1.4 g 第1 和8 天+卡 铂400 mg 第1 天）化疗，治疗期间再次出现心力衰竭，该治疗方案于2018年11月结束。2019年1月8日，再次疗效评价为疾病进展。根据NCCN 指南，给予口服安罗替尼（12 mg，qd，1～14 d 口服，每21 d 为1 周期） 三线治疗控制病情，期间疗效评价为疾病稳定（stable disease，SD），实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），耐受性可。治疗4 个月后，患者因药物性高血压病3 级和3 级手足皮肤反应停止治疗。2019年7月18日，患者出现咳嗽、咳痰和气喘等症状，入院治疗，肺部CT（图1）扫描显示病变进展，并侵犯胸膜，伴癌性空洞。为控制病情，给予贝伐珠单抗（500 mg）联合紫杉醇（白蛋白结合型）（300 mg）四线化疗2 个周期，患者咳嗽、咳痰和喘鸣症状减轻，身体状态和一般功能状态改善，肿瘤标志物下降，提示治疗有效。2019年8月23日晚，患者咳嗽后出现胸痛、急性呼吸困难和皮下肺气肿。

图1 NSCLC 患者未发生BPF 时胸部CT 扫描检查影像Fig. 1 CT scan images of chest of patient with NSCLC without BPF

1.2 查 体发病时体温（temperature， T）37.6 ℃，心率（heart rate， HR）121 min－1，血压（blood pressure，BP） 145/95 mmHg，呼 吸 频 率（respiratory rate，RR） 28 min－1，一 般 状 态 差，PS 评分4 分，急性病容，烦躁不安，口唇及颜面发绀，皮肤潮湿，颜面部、颈部和胸部肿胀并有捻发感，右侧胸廓饱满，肋间隙膨隆，呼吸运动减弱，叩诊呈响亮鼓音，心或肝浊音区消失。右侧语音震颤及呼吸音均消失。

1.3 影像学检查急诊肺部CT 检查结果：右肺内见局部厚壁不连续含气空腔，与相邻胸膜分界不清，右侧胸腔内见气体密度影，右肺体积减少和密度增加（图2），纵膈及胸部皮下气肿，明确诊断为急性BPF（周围型）。

图2 NSCLC 患者并发BPF 时胸部CT 扫描检查影像Fig. 2 CT scan images of chest in patient with NSCLC complicated with BPF

1.4 实验室检查发病时动脉血气分析（吸入氧浓度48%） 显示：pH 值7.45，动脉血氧分压55.70 mmHg，动脉血二氧化碳分压30.50 mmHg，氧和指数94.1 mmHg。血常规：白细胞计数12.16×109L－1，中性粒细胞百分比78.00%，单核细胞计数1.09×109L－1，中性粒细胞计数9.46×109L－1，淋巴细胞计数1.48×109L－1。肝功能：谷丙转氨酶15.70 IU·L－1，谷草转氨酶33.10 IU·L－1，白蛋白25.6 g·L－1，胆碱酯酶2524.00 IU·L－1。肾功能：尿素氮3.83 mmol·L－1，肌酐53.20 μmol·L－1，尿 酸169.00 μ mol·L－1。凝 血 常 规：D-二 聚 体10.50 μg·L－1。B 型钠尿肽268.0 ng·L－1。降钙素原503.00 ng·L－1。心肌损伤标志物和真菌D-葡聚糖指标未见明显异常。

1.5 临床诊断和治疗立即在CT 引导下行右胸腔闭式引流术，术后呼吸困难减轻，但缓解不明显。多学科会诊后认为急性BPF 是贝伐珠单抗联合化疗所致，继发感染、心力衰竭和呼吸衰竭，无化疗、靶向治疗和免疫治疗机会。根据会诊意见，使用美罗培南（2.0 g，每8 h 1 次）防治感染治疗，补充人血白蛋白，舒张气道、对症及最佳支持治疗，期间胸腔积液持续增加，2 d 后胸腔积液变混浊，有恶臭。痰液和胸腔积液反复细菌学培养，未发现明确的病原体，且咳嗽和呼吸困难持续增加，皮下肺气肿范围扩大至颈部和面部。2019年9月2日，复查肺部CT（图3）显示：右侧胸腔内可见液体和气体的密度影； 右肺体积缩小，密度增加； 右肺下叶局部胸膜增厚、凹陷；胸壁软组织内见气体密度影，结合临床提示BPF 呈进行性加重。患者于2019年9月17日死于呼吸衰竭。

图3 NSCLC 患者并发BPF 进展时胸部CT 扫描检查影像Fig. 3 CT scan images of chest in patient with NSCLC complicated with BPF in progression period

2 讨论

血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF） 可以刺激细胞增殖、内皮细胞存活和增加血管通透性等，从而为肿瘤生长过程提供支持和代谢需求。鉴于血管生成在肿瘤生物学中的重要性，过去几十年肿瘤治疗学者一直致力于抗血管生成的靶向药物研发中。体内肿瘤模型研究［5-7］证明抑制VEGF 的单克隆抗体可抑制肿瘤生长。贝伐珠单抗是一种重组人单克隆IgG1 抗体，通过抑制人VEGF 的生物活性，减少微血管生成，抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长途径，且耐受性良好。LOPEZ-CHAVEZ 等［8］和ZHOU 等［9］的研究结果显示：紫杉醇联合卡铂化疗和贝伐珠单抗治疗可使患者受益，贝伐珠单抗维持治疗可显著延长晚期非鳞癌NSCLC 患者的总生存期和无疾病进展生存期。无患者发生BPF 的不良事件。因此，中国临床肿瘤学会原发性肺癌诊疗指南（2018 版） 推荐紫杉醇联合卡铂和贝伐珠单抗治疗肺非鳞状细胞癌。

BPF 是由支气管与胸膜连接而形成的异常通道，其发生可能与肿瘤浸润部位及抗血管生成药物对实体瘤的有效治疗直接相关，研究［10-19］显示：应用抗血管生成药物治疗有效时，肿瘤侵犯部位越靠近气管和胸膜则并发症越严重。BPF 的管理包括手术方式和非手术方式。外科干预主要集中在带蒂大网膜/肌瓣移植术、胸廓成形术、胸膜外支气管残端闭合术和全肺切除术等［20］；非手术治疗主要集中在内镜烧灼术、硝酸银应用和纤维蛋白胶支气管镜充填术等［21］，治疗措施和疗效有限。因此该病的死亡率高达19.1%～26.7%［22-23］。针对晚期肿瘤患者，由于功能状态差及预计生存期短，手术治疗不能耐受，生存不能获益，故不适合手术治疗，内科保守治疗预后更差。

贝伐珠单抗致瘘的病例常有相关报道，但贝伐珠单抗联合化疗致急性BPF 的相关报道、尤其是发生在无手术史的原发性肺癌治疗期间少见报道。靶向药物贝伐珠单抗引起瘘管的机制尚不清楚［24］，有研究［13］显示：贝伐珠单抗治疗肺转移癌发生气胸，但临床预后良好，未见急性BPF。NISHION等［10］报道了72 例NSCLC 患者接受贝伐珠单抗联合紫杉醇或卡铂化疗，其中19%的患者出现肿瘤空化效应，但未出现BPF。本文报道的病例无肺部手术史和并发症的危险因素。患者出现急性BPF 考虑主要有以下2 个原因：①肿瘤侵及胸膜及胸壁，并与支气管相连，治疗前瘤体已存在一个小空洞，为BPF 的形成提供了解剖学和病理学基础；②贝伐珠单抗可抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长，有效治疗后肿瘤坏死的可能性大，导致肿瘤缩小和肿瘤空腔扩大，最终并发BPF。其间患者肿瘤标志物回降，复查肺部CT 显示肿瘤缩小、肿瘤明显坏死并伴有空洞扩大，支持这一观点。

该病例为急性BPF 并发心力衰竭、感染、脓胸和乳糜胸，且一般情况较差（PS 评分4 分），因此不适宜手术治疗，抗肿瘤治疗也必须终止。停止抗肿瘤治疗后，肿瘤疾病进展不可避免，患者的预期生存期不足2 个月，因此首选的治疗方法是立即行CT 引导下的胸腔闭式引流治疗和积极的内科保守治疗，主要包括抗感染治疗、对症及最佳支持治疗，但病情未见好转，治疗最终失败。

综上所述，由贝伐珠单抗联合紫杉醇（白蛋白结合型）引起的急性BPF 病例鲜有报道。虽然临床试验未发现BPF 并发症，指南也推荐贝伐珠单抗联合紫杉醇（白蛋白结合型）治疗晚期NSCLC，但当病变同时侵及胸膜、气管和胸壁时，且在治疗过程中出现肿瘤空化或治疗前已存在癌性空洞时，该治疗可引起危及生命的并发症，如急性BPF 等。由于缺乏急性BPF 有效的预防和治疗措施，因此，及时鉴别出具有潜在风险的个体患者对预后至关重要。该方案可能是此类患者的潜在禁忌症，但需要高质量的证据加以证实。