氯倍他索丙酸酯的合成新工艺

王海波,王瑞玲,李合兴,陈玉真

(河南利华制药有限公司，河南 安阳 455000)

氯倍他索丙酸酯为人工合成的高效局部外用糖皮质激素类药物，化学名为21-氯-9-氟-11-羟基-17-丙酸酯-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，具有较强的抗炎、抗瘙痒和毛细血管收缩作用，同时具有抑制细胞有丝分裂的作用，能有效地渗透进皮肤角质层；无水钠潴留作用，有一定的促进钠、钾排泄作用[1]。传统的合成工艺路线[2-3]是以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16β-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(DB11)为起始物料，经9位上氟反应后，得到倍他米松；再在二甲基甲酰胺(DMF)体系中与原丙酸三乙酯进行大环反应，在乙醇-三氯化铝溶液体系中进行开环反应得到倍他米松-17-丙酸酯；然后在DMF体系中与甲基磺酰氯反应得到中间体，再与氯化锂反应，得到氯倍他索丙酸酯。该工艺路线较长，各步骤中间体分离操作繁琐，收率偏低，仅为71%左右；反应过程中用到剧毒品甲基磺酰氯，且在吡啶或DMF体系中进行氯代反应，产生大量高氨氮废水，不经济环保。因此，作者对该工艺路线各单元反应进行研究，调整产物结构构造的顺序，仍以DB11为起始物料，经过磺化-氯代-丙酰化、上氟、精制等反应合成氯倍他索丙酸酯(图1)，其结构经1HNMR和ESI-MS确证。

1 实验

1.1 试剂与仪器

DB11，纯度98%以上，湖南新合新生物医药有限公司；其余所用试剂均为分析纯，安阳万光化玻有限公司。

图1 改进的氯倍他索丙酸酯的合成工艺Fig.1 Improved synthetic process of Clobetasol propionate

YRT-3型熔点仪；Bruker AV-Ⅲ-500型核磁共振仪(CDCl3为溶剂)；Agilent 1290-6540 UHPLC Q-TOF型液-质联用仪；Agilent 1260型高效液相色谱仪。

1.2 合成

1.2.1 中间体Ⅳ的合成[4-6]

在氮气保护下，将160 mL二氯甲烷、20 g DB11和20 g对甲苯磺酰氯加入反应瓶中，降温至-5～0 ℃，滴加20 mL三乙胺，30 min内滴完，于-5～5 ℃下反应5 h，TLC(二氯甲烷∶丙酮=6∶1)检测Rf0.35处几乎无斑点，得到中间体Ⅱ；向体系中加入2 mL甲醇，升温至30～35 ℃，保温反应10 h，TLC(二氯甲烷∶丙酮=6∶1)检测Rf0.65处几乎无斑点，得到中间体Ⅲ；在氮气保护下，将反应体系降温至-5～0 ℃，加入20 mL三乙胺，控制温度0～10 ℃，缓慢滴加丙酰氯15 mL，30 min内滴加完，0～10 ℃保温反应5 h， TLC(二氯甲烷∶丙酮=6∶1)检测Rf0.72 处几乎无斑点；向体系中加入100 mL饮用水，搅拌10 min，静置30 min分层，二氯甲烷层分入另一反应瓶中，水层用100 mL二氯甲烷洗涤，搅拌10 min，静置30 min分层，合并二氯甲烷层；减压浓缩，回收溶剂，加入40 mL甲醇夹带二氯甲烷，过滤，干燥10 h，得中间体Ⅳ23.10 g，收率96.37%，HPLC纯度98.65%，最大单杂0.28%。

1.2.2 氯倍他索丙酸酯(Ⅰ)的合成[7]

将200 g氢氧化钾加入到400 mL饮用水中，搅拌溶清，备用。将100 mL氢氟酸(70%HF)和10 mL丙酮加入到250 mL聚四氟乙烯反应瓶中，搅拌均匀，降温至-40～-30 ℃，控制温度在-40～-30 ℃内，1 h内加入20 g中间体Ⅳ，加完，控温-30～-20 ℃反应5 h。反应完毕后，将反应液缓慢加入400 mL饮用水中，滴加氢氧化钾溶液，调节pH值7.0～7.5，过滤，干燥，得氯倍他索丙酸酯粗品18.70 g，收率89.49%，HPLC纯度98.69%。

1.2.3 氯倍他索丙酸酯的精制

将18 g氯倍他索丙酸酯粗品加入90 mL甲醇和90 mL二氯甲烷中，搅拌升温溶清后加入1 g活性炭，回流30 min，过滤，滤液浓缩，抽滤，干燥10 h，得氯倍他索丙酸酯精品17.10 g，收率95.00%，HPLC纯度99.45%，最大单杂0.09%。

2 结果与讨论

2.1 中间体Ⅳ和氯倍他索丙酸酯的表征

中间体Ⅳ：m.p.201.3～204.5 ℃；1HNMR，δ：1.00(s，3H，H-18)，1.14(t，3H，H-25)，1.22(m，1H，H-15β)，1.37(d，3H，H-20)，1.54(m，1H，H-12α)，1.55(s，3H，H-19)，1.92(m，3H，H-7α)，2.37(m，2H，H-24)，2.50(m，1H，H-12α)，2.64(m，1H，H-6β)，3.94(d，J=15 Hz，1H，H-22b)，4.04(d，J=15 Hz，1H，H-22α)，4.44(m，1H，H-11)，6.33(d，J=10 Hz，1H，H-2)，7.21(d，J=10 Hz，1H，H-1)；ESI-MS，m/z：446.45[M+H]+。

氯倍他索丙酸酯：m.p.197.5～199.3 ℃(194～198 ℃[8]);1HNMR，δ：1.00(s，3H，H-18)，1.14(t，3H，H-25)，1.22(m，1H，H-15β)，1.38(d，3H，H-20)，1.54(m，1H，H-12α)，1.55(s，3H，H-19)，1.60(m，1H，H-7β)，1.93(m，3H，H-7α/15α/OH)，2.01(m，1H，H-14)，2.09(m，1H，H-16)，2.37(m，2H，H-24)，2.41(m，1H，H-6α)，2.46(m，1H，H-8)，2.49(m，1H，H-12α)，2.64(m，1H，H-6β)，3.94(d，J=15 Hz，1H，H-22b)，4.04(d，J=15 Hz，1H，H-22α)，4.43(m，1H，H-11)，6.13(s，1H，H-4)，6.34(d，J=10 Hz，1H，H-2)，7.21(d，J=10 Hz，1H，H-1)；ESI-MS，m/z：466.47[M+H]+。

2.2 讨论

在中间体Ⅱ的合成中，用对甲苯磺酰氯替代文献中用到的剧毒品甲基磺酰氯，反应条件更温和，反应更彻底，反应结束后加入少量醇类催化，可以与体系中的氯离子发生置换，生成中间体Ⅲ。传统工艺[9-10]中17位丙酰化反应是采用原丙酸三乙酯先进行大环反应，再开环水解，容易产生21位异构体杂质；本研究采用丙酰氯作为酰化试剂，反应更彻底，不会产生21位异构体杂质。收率及质量均有提高，实现了磺化-氯代-丙酰化三步反应在一个体系中完成，简化了工艺操作，缩短了合成周期。

在化合物Ⅰ的合成中，采用氢氧化钾溶液中和上氟体系，避免了传统工艺[11]中采用氨水中和而产生的大量高氨氮废水，以及采用碳酸钾溶液中和容易产生大量泡沫等问题，清洁环保。

3 结论

以DB11为起始物料，经过磺化-氯代-丙酰化、上氟、精制等反应合成氯倍他索丙酸酯，总收率81%以上，HPLC纯度99%以上。

该合成路线较传统合成路线具有以下优点：通过调整产物结构构造顺序，实现一锅法完成磺化-氯代-丙酰化三步反应，简化工艺操作，缩短了合成周期，避免了高氨氮废水的产生，减少了废水排放，符合绿色环保的要求。通过对工艺参数的优化，提高了产品质量，降低了生产成本，适用于工业化生产。