一锅法合成2,2,2-三卤(氯，溴)乙醇类化合物

田世颖，吉恒莹，阿布都热西提·阿布力克木

(新疆师范大学化学化工学院，新疆 乌鲁木齐 830054)

2,2,2-三卤(Cl，Br)乙醇类化合物是重要的有机合成中间体[1]。以其合成的2,2,2-三卤(Cl，Br)甲基酮类化合物[2]是多功能化合物合成中的重要模块，如α-卤代甲基酮[3-5]、吡唑啉酮取代的叔三氟甲基醇[6]、α-氯内酰胺[7]以及双硫化合物[8]的合成；2,2,2-三卤(Cl，Br)乙醇类化合物在α-氨基酸[9]、α-取代羧酸[10]、杂环化合物[11]以及取代烯酸[12]的合成中发挥了重要作用；2,2,2-三卤(Cl，Br)乙醇类化合物是合成具有杀螨活性的2,2,2-三氯甲基苄醇菊酸酯[13]、工业香料2,2,2-三氯代甲基苄原醇乙酸酯[14]的重要原料；2,2,2-三卤(Cl，Br)乙醇类化合物与醛反应可转化为环氧化物[15]、二氯乙烯[16]、炔烃[17]、氯甲基酮[18]等重要合成中间体。

由于2,2,2-三卤(Cl，Br)乙醇类化合物在有机合成中的重要应用，其合成方法的研究备受关注。目前，最常用的方法是利用羰基化合物在碱促进下通过系列反应合成得到。如Merz等[19]以羰基化合物为底物，在1%～5%(摩尔浓度)丙酸乙酯(BTEA)、0 ℃、NaOH条件下，合成了2,2,2-三氯乙醇。作者所在课题组[1]以醛为底物、催化量的KOH为碱性试剂、回收溴仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、-10 ℃条件下，合成了收率高达99%的2,2,2-三溴乙醇。研究者还开发了以CX3COOH[20]或CCl3COOH/CCl3COONa[21]为卤化试剂合成2,2,2-三卤(Cl，Br)乙醇类化合物的方法，这2种方法虽然操作简单，但残留的卤化试剂易污染环境。此外，还开发了羰基化合物存在下CCl4的电还原反应[22]，以PbX2为催化剂、Al、DMF条件下的三卤甲基化反应[23]以及三甲基硅烷基(TMS)为保护基的反应[24]，但这些方法都或多或少存在一些缺陷，如收率不高、对温度要求苛刻、有金属参与反应等。

“一锅法”从简单易得的原料出发，不经中间体的分离，直接得到目标化合物，具有原子经济和环境友好等优点[25-28]，是有机合成方法的研究热点。2012年，Snowden课题组[29]开发了2种“两步一锅法”合成2,2,2-三氯乙醇的方法，均以戴斯-马丁高碘烷(DMP)为氧化剂，首先在氩气保护下将伯醇氧化成醛，再使用卤化试剂，0 ℃下将醛转化为2,2,2-三氯乙醇。第一种方法是以DMF为溶剂，在室温下完全反应生成醛后，0 ℃下以CCl3COOH/CCl3COONa(3.3 eq.)为卤化试剂合成2,2,2-三氯乙醇；第二种方法是以氯仿为溶剂，室温下将伯醇转化为醛后，使用1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD，3.3 eq.)将生成的醛转化为2,2,2-三氯乙醇。目前，采用一锅法从伯醇合成2,2,2-三卤(Cl，Br)乙醇类化合物的研究还比较少，因此，开发更加高效、实用的一锅法合成2,2,2-三卤(Cl，Br)乙醇类化合物的新方法具有重要意义。

在有机合成中常用各种卤仿作为氘代试剂、溶剂等，但随之产生的有机废料不易处理，回收成本高。如果能将这些有机废料利用于有机合成中，必会成为保护环境和资源回收利用的新途径。鉴于此，作者在前期工作[1]的基础上，以2-碘酰基苯甲酸(IBX)为氧化剂、纯度为90%左右的回收卤仿为卤化试剂、DMF为溶剂、KOH/MeOH为碱性试剂，采用一锅法从伯醇合成2,2,2-三卤(Cl，Br)乙醇类化合物，并对合成条件进行优化，采用1HNMR对产物进行表征。

1 实验

1.1 试剂与仪器

苯甲醇、2-溴苯甲醇、4-溴苯甲醇、2-氯苯甲醇、4-氯苯甲醇、2-甲基苯甲醇、4-甲基苯甲醇、2-萘甲醇、2-吡啶甲醇、2-噻吩甲醇、苯丙醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)、氯铬酸吡啶盐(PCC)、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、高锰酸钾、甲醇、氢氧化钾、盐酸、石油醚、乙酸乙酯、无水硫酸镁等均为分析纯试剂，泰坦科技公司；溴仿、氯仿，实验室回收试剂。

Cl-200型集热式恒温加热磁力搅拌器，XT4-100B型熔点仪，Varian Inoova-400型核磁共振仪。

1.2 合成方法

以2,2,2-三溴-1-(4-溴苯基)乙醇的合成(图1)为例。往反应容器里依次加入磁子、4-溴苯甲醇(Ⅰa，1 mmol/1.0 eq.)、IBX(1.2 eq.)、DMF(3 mL)，在N2保护、80 ℃油浴下搅拌反应至薄层色谱监测原料反应完全，得到4-溴苯甲醛(Ⅱa)；再将反应容器置于-15 ℃冰浴中，加入溴仿(3.5 eq.)，缓慢滴加KOH(0.5 eq.)的甲醇溶液(0.5 mL)，搅拌1 h后将温度调至-10 ℃反应，至薄层色谱监测原料反应完全；加入1 mol·L-1盐酸溶液(1.5 mL)，搅拌10 min后用乙酸乙酯萃取3次；再用1 mol·L-1盐酸溶液洗涤2次；有机层经无水硫酸镁干燥浓缩后进行硅胶柱层析(层析液为石油醚∶乙酸乙酯=7∶1)，得到2,2,2-三溴-1-(4-溴苯基)乙醇(Ⅲa)。

图1 2,2,2-三溴-1-(4-溴苯基)乙醇的合成Fig.1 Synthesis of 2,2,2-tribromo-1-(4-bromophenyl)ethanol

2 结果与讨论

2.1 合成条件的优化

2.1.1 氧化剂种类和反应温度对化合物Ⅱa收率的影响

以4-溴苯甲醇(Ⅰa)作为模式反应底物，在DMF为溶剂的条件下考察氧化剂种类、反应温度对化合物Ⅱa收率的影响，结果见表1。

表1 氧化剂种类和反应温度对化合物Ⅱa收率的影响

由表1可知：(1)氧化剂种类对化合物Ⅱa的收率影响较大。与KMnO4、DDQ、PCC比较，以IBX作为氧化剂时，室温反应的收率明显升高，最高可达67%。因此，选择IBX作为氧化剂合成2,2,2-三卤(Cl，Br)乙醇类化合物。(2)随着反应温度的升高，化合物Ⅱa的收率先升高后降低，在反应温度为80 ℃时，收率达到最高，为76%。因此，选择最佳反应温度为80 ℃。

2.1.2 IBX用量、KOH用量、N2保护对化合物Ⅲa收率的影响(表2)

由表2可知：(1)在N2保护下合成化合物Ⅱa，当KOH用量为0.5 eq.时，随着IBX用量的增加，化合物Ⅲa的收率升高；IBX用量为1.0 eq.时，收率为85%；IBX用量为1.2 eq.时，收率为96%。因此，选择IBX最佳用量为1.2 eq.。(2)在N2保护下合成化合物Ⅱa，当IBX用量为1.2 eq.时，随着KOH用量的增加，化合物Ⅲa的收率先升高后降低，在KOH用量为0.5 eq.时收率达到最高，为96%。因此，选择KOH最佳用量为0.5 eq.。(3)在无N2保护下合成化合物Ⅱa，当IBX用量为1.2 eq.时，即使将KOH用量增加到0.8 eq.，也不能使反应完全，化合物Ⅲa的收率仅83%，明显低于N2保护下的收率(91%)。因此，选择在N2保护下合成化合物Ⅱa，再进一步合成化合物Ⅲa。

表2 IBX用量、KOH用量、N2保护对化合物Ⅲa收率的影响

2.2 反应底物的扩展

在最优合成条件下，即N2保护、反应温度80 ℃、氧化剂IBX用量1.2 eq.、DMF为溶剂、卤仿为卤化试剂、KOH/MeOH为碱，考察不同取代基的伯醇对一锅法合成2,2,2-三卤(Cl，Br)乙醇类化合物的影响，结果如图2所示。

反应条件A:伯醇1.0 mmol/1.0 eq.，IBX 1.2 eq.，DMF 3 mL，80 ℃，N2保护下反应完全后在-10 ℃，CHBr3 3.5 eq.，KOH/MeOH(0.5 eq./0.5 mL)条件下反应完全，分离收率。反应条件B:伯醇1.0 mmol/1.0 eq.，IBX 1.2 eq.，DMF 3 mL，80 ℃，N2保护下反应完全后在-10 ℃，CHCl3 5.0 eq.，KOH/MeOH(1.2 eq./0.5 mL)条件下反应完全，分离收率。反应条件C:将反应条件A放大3倍。反应条件D:将反应条件B放大4倍。

由图2可知，以溴仿作为卤化试剂合成的2,2,2-三溴乙醇类化合物(Ⅲa～Ⅲk)的收率均高于以氯仿作为卤化试剂合成的2,2,2-三氯乙醇类化合物(Ⅳa～Ⅳk)的收率；当伯醇取代基苯环上有吸电子基(Cl、Br)时，合成的化合物Ⅲa～Ⅲd、Ⅳa～Ⅳd的收率明显高于取代基苯环上有甲基时合成的化合物Ⅲf～Ⅲg、Ⅳf～Ⅳg的收率；当底物为2-萘醇、杂环类化合物、苯丙醇时，也能以中等收率得到化合物Ⅲh～Ⅲk、Ⅳh～Ⅳk。

在最优条件下，进行4-溴苯甲醇(Ⅰa)与卤仿的克级实验，成功合成了1.172 7 g 2,2,2-三溴-1-(4-溴苯基)乙醇(Ⅲa)，收率89%；1.001 2 g 2,2,2-三氯-1-(4-溴苯基)乙醇(Ⅳa)，收率82%。

2.3 目标化合物的表征

2,2,2-三溴-1-(4-溴苯基)乙醇(Ⅲa)：淡黄色液体，收率96%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.59～7.57(d,J=8.0 Hz,2H),7.52～7.50(d,J=8.0 Hz,2H),5.13(s,1H),3.51(s,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:134.05,131.25～131.31(m),130.81～130.83(d,J=2.0 Hz),123.80,85.11,53.89。

2,2,2-三溴-1-(2-溴苯基)乙醇(Ⅲb)：淡黄色液体，收率93%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.04～8.02(d,J=8.0 Hz,1H),7.62～7.60(d,J=8.0 Hz,1H),7.40～7.37(m,1H),7.29～7.25(m,1H),5.83(s,1H),3.45(s,1H)。

2,2,2-三溴-1-(4-氯苯基)乙醇(Ⅲc)：淡黄色液体，收率86%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.66～7.64(d,J=8.0 Hz,2H),7.36～7.34(d,J=8.0 Hz,2H),5.16(s,1H),3.48(s,1H)。

2,2,2-三溴-1-(2-氯苯基)乙醇(Ⅲd)：淡黄色液体，收率88%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.04～8.01(m,1H),7.42～7.33(m,3H),5.84(s,1H),3.41～3.43(d,J=8.0 Hz,1H)。

2,2,2-三溴苯乙醇(Ⅲe)：白色固体，收率87%,m.p.73 ℃(文献值[1]73 ℃)；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.72～7.70(d,J=8.0 Hz,2H),7.44～7.37(m,3H),5.17(s,1H),3.59(s,1H)。

2,2,2-三溴-1-(4-甲苯基)乙醇(Ⅲf)：白色固体，收率82%,m.p.65 ℃(文献值[1]65 ℃)；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.60～7.58(d,J=8.0 Hz,2H),7.20～7.18(d,J=8.0 Hz,2H),5.14(s,1H),2.37(s,1H)。

2,2,2-三溴-1-(2-甲苯基)乙醇(Ⅲg)：白色固体，收率74%,m.p.69 ℃(文献值[1]69 ℃)；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.97～7.95(d,J=8.0 Hz,1H),7.33～7.19(m,3H),5.51～5.50(d,J=4.0 Hz,1H),3.37～3.36(d,J=4.0 Hz,1H),2.56(s，3H)。

2,2,2-三溴-1-(2-萘基)乙醇(Ⅲh)：白色固体，收率76%,m.p.86 ℃(文献值[1]86 ℃)；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.18(s,1H),7.91～7.83(m,4H),7.55～7.49(m,2H),5.35(s,1H),3.58(s,1H)。

2,2,2-三溴-1-(吡啶-2-基)乙醇(Ⅲi)：白色固体，收率62%,m.p.137 ℃(文献值[1]137 ℃)；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.62～8.61(d,J=4.0 Hz,1H),7.81～7.72(m,2H),7.38～7.33(m,1H),6.08(s,1H),5.19(s,1H)。

2,2,2-三溴-1-(噻吩-2-基)乙醇(Ⅲj)：淡黄色液体，收率65%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.40～7.37(m,2H),7.04～7.02(m,1H),5.43(s,1H),3.62(s,1H)。

1,1,1-三溴-4-苯基丁醇(Ⅲk)：无色液体，收率71%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.20～7.45(m,5H),3.87～3.90(m,1H),2.54～3.04(m,4H),1.96～2.06(m,1H)。

2,2,2-三氯-1-(4-溴苯基)乙醇(Ⅳa)：无色液体，收率93%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.54～7.52(d,J=8.0 Hz,2H),7.50～7.48(d,J=8.0 Hz,2H),5.18(s,1H),3.41(s,1H)。

2,2,2-三氯-1-(2-溴苯基)乙醇(Ⅳb)：无色液体，收率90%；1HNMR(400 MHz，CDCl3),δ:7.91～7.89(d,J=8.0 Hz,1H),7.62～7.60(d,J=8.0 Hz,1H),7.37(t,J=8.0 Hz,1H),7.29～7.25(m,1H),5.88～5.87(d,J=4.0 Hz,1H),3.45～3.44(d,J=4.0 Hz,1H)。

2,2,2-三氯-1-(4-氯苯基)乙醇(Ⅳc)：无色液体，收率78%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.57～7.55(d,J=8.0 Hz,2H),7.38～7.36(d,J=8.0 Hz,2H),5.20～5.19(d,J=4.0 Hz,1H),3.44～3.43(d,J=4.0 Hz,1H)。

2,2,2-三氯-1-(2-氯苯基)乙醇(Ⅳd)：无色液体，收率80%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.91～7.88(m,1H),7.43～7.40(m,1H),7.37～7.33(m,2H),5.89～5.88(d,J=4.0 Hz,1H),3.37～3.36(d,J=4.0 Hz,1H)。

2,2,2-三氯苯乙醇(Ⅳe)：无色液体，收率84%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.64～7.62(d,J=8.0 Hz,2H),7.45～7.38(m,3H),5.22(s,1H),3.43(s,1H)。

2,2,2-三氯-1-(4-甲苯基)乙醇(Ⅳf)：无色液体，收率76%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.52～7.50(d,J=8.0 Hz,2H),7.22～7.20(d,J=8.0 Hz,2H),5.19～5.18(d,J=4.0 Hz,1H),3.31～3.30(d,J=4.0 Hz,1H),2.38(s,3H)。

2,2,2-三氯-1-(2-甲苯基)乙醇(Ⅳg)：白色固体，收率70%,m.p.76～78 ℃(文献值[30]60 ℃)；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.84～7.82(d,J=8.0 Hz,1H),7.34～7.28(m,2H),7.23～7.21(d,J=8.0 Hz,1H),5.57～5.56(d,J=4.0 Hz,1H),3.29～3.28(d,J=4.0 Hz,1H),2.52(s,3H)。

2,2,2-三氯-1-(2-萘基)乙醇(Ⅳh)：白色固体，收率63%,m.p.94～96 ℃(文献值[29]93～94 ℃)；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.09(s,1H),7.91～7.86(m,3H),7.76～7.74(d,J=8.0 Hz,1H),7.56～7.51(m,2H),5.40～5.39(d,J=4.0 Hz,1H),3.47～3.46(d,J=4.0 Hz,1H)。

2,2,2-三氯-1-(吡啶-2-基)乙醇(Ⅳi)：白色固体，收率61%,m.p.131～133 ℃(文献值[31]110 ℃)；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.65～8.64(d,J=4.0 Hz,1H),7.78～7.74(m,1H),7.41～7.37(m,1H),6.11(s,1H),5.21(s,1H)。

2,2,2-三氯-1-(噻吩-2-基)乙醇(Ⅳj)：红棕色液体，收率63%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.42～7.40(d,J=8.0 Hz,1H),7.33～7.21(d,J=8.0 Hz,1H),7.05(t,J=4.0 Hz,1H),5.49～5.48(d,J=4.0 Hz,1H),3.45～3.44(d,J=4.0 Hz,1H)。

1,1,1-三氯-4-苯基丁醇(Ⅳk)：无色液体，收率70%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.34(t,J=8.0 Hz,2H),7.28～7.23(m,3H),4.03～3.99(m,1H),3.06～2.99(m,1H),2.89～2.88(d,J=4.0 Hz,1H),2.84～2.76(m,1H),2.45～2.27(m,1H),2.06～1.97(m,1H)。

2.4 可能的反应机理[32](图3)

3 结论

成功建立了一种经济、高效、一锅法合成2,2,2-三卤(Cl，Br)乙醇类化合物的方法。以1.0 mmol/1.0 eq.伯醇为原料、DMF为溶剂、 1.2 eq.IBX为氧化剂，在N2保护、80 ℃下反应生成相应醛；无需分离纯化，以回收卤仿为卤化试剂、0.5 eq.KOH/MeOH为碱、-10 ℃下实现一锅串联反应获得目标化合物，收率高达96%。该方法不仅具有原料易得、无金属催化、底物适用范围广以及回收利用废弃试剂等优点，更重要的是为卤化有机合成中间体的合成提供了一种新途径。所用卤仿为回收试剂(氯仿、溴仿)，既能减少资源的消耗，降低废液处理对环境造成的污染，又能节约成本，为可持续发展的绿色化学提供了一条新途径。

图3 反应机理Fig.3 Reaction mechanism