天然产物Neobraclactones A的不对称全合成研究 ①

单 壮, 午丹风

(北方民族大学数学与信息科学学院，宁夏 银川 750021)

0 引 言

天然产物特别是Neobraclactones A被广泛的应用于抗肿瘤领域。在研究天然药物Neobraclactones A全合成中，Bermejo课题组[1]尝试了以γ-丁内酯作为主要起始原料，经过10步反应得到串联反应底物，但没能实现Michael加成/aldol加成内酯化的串联反应。该策略只实现了A、B、C三环骨架的构建且立体化学难以控制。Corey课题组[2]以左旋香芹酮作为起始原料，但是收率偏低。

该文的目的是总结前课题组的研究成果并设计出一条较为可行的Neobraclactones A 合成路线，通过控制催化剂的用量、醇酸摩尔比以及带水剂用量来对本次实验的最佳条件进行了进一步探索和数据记录。在第二章对所做出来的催化剂和中间体进行了氢谱检测，检测结果都基本与标准图谱一致，综合产率可达53.26%。实验部分给出第三代天然产物Neobraclactones A合成的中间产物的制备过程，详细制备过程会在实验部分叙述。

1 实 验

1.1 中间体1的制备

在-78℃条件下，向LDA的THF的2 N溶液中(48mL,95.8mmol)，加入R-(+)-香芹酮(12g,12.5mL,80mmol)。1小时后向该溶液中缓慢加入溴乙酸乙酯(15.5g,10.3mL, 88mmol)，温度保持-78℃。混合物首先在此温度下搅拌10分钟，然后逐渐地加热至室温并搅拌过夜。加入饱和NH4Cl(80mL)溶液来淬灭反应，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。用Na2SO4干燥萃取物,旋蒸溶剂,硅胶柱层析法分离(己烷∶乙酸乙酯 =40∶1)，得到中间体1。

1.2 中间体2的制备

经过查阅杨震教授的文献[3]，得到的实验步骤：在-78℃条件下，将中间体1(3.9g,16.5mmol)溶于甲醇(60mL)溶液。加入 CeCl37H2O(6.1g, 16.5mmol)。随后分批次加入NaBH4(690mg, 18.1mmol),逐渐升温至-30℃，并搅拌30分钟，加入NH4Cl的饱和水溶液(10mL)淬灭。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，并通过Na2SO4干燥。将产品脱溶，硅胶柱层析法分离(己烷:乙酸乙酯25:1)，得到无色液体形态的中间体。

1.3 中间体3的制备

将2.4g中间体2溶于无水Toluene,室温条件下,加入3.4g TsOH。2h后THC监测,反应完毕后加入饱和NaCO3水溶液,乙酸乙酯萃取三次,NaCl洗一次,干燥,柱层析法分离(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1)得到中间体3。

1.4 中间体4的制备

将中间体3溶于无水THF，N2保护，在-78℃下加入。1小时后。换O2气球，加入1.6g P(OMe)3(不升温)，反应1-2小时，TLC监测加7.5倍HCl搅拌后，用乙酸乙酯萃取三次,水洗三次，NaCl洗一次，干燥。柱层分离(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1)得到中间体4。

1.5 间体5的制备

将5g原料中间体4溶于0.2L DCM中，在冰浴下加入.03g DMP，室温4小时后反应基本完成加入饱NaHCO3水溶液(冰浴加入)。水洗一次，干燥，柱层析法分离(石油醚∶乙酸乙=10∶1),得到中间体5。

2 结果与讨论

2.1 中间体1的氢谱分析

中间体1的氢谱数据：1H NMR (600 MHz，Chloroform-d) δ 6.70 (d，J = 5.7 Hz，1H)，4.83 (d，J = 12.1 Hz，2H)，4.14 (qq，J = 7.5，3.6 Hz，2H)，2.87 (ddd，J = 13.1，6.9，4.6 Hz，1H)，2.73 (td，J = 13.2，12.3，4.5 Hz，1H)，2.55 - 2.38 (m，3H)，2.29 (dt，J = 18.7，5.0 Hz，1H)，1.77 (s，3H)，1.70 (s，3H)，1.25 (t，J = 7.1 Hz，3H).

经过亲核取代得到中间产物1(中间体1)。在10g级的制备中，综合产率为74.29%。根据NMR谱图,所得物质的等效氢有10种，不饱和度为5。所以据此判断所得产物为目标产物中间体1。

2.2 中间体2的氢谱分析

中间体2的氢谱数据：1H NMR (600 MHz，Chloroform-d) δ 5.51 - 5.42 (m，1H)，4.80 (d，J = 13.1 Hz，2H)，4.13 (qd，J = 7.2，2.3 Hz，2H)，3.97 - 3.88 (m，1H)，2.55 (dt，J = 15.9，2.9 Hz，1H)，2.34 - 2.02 (m，5H)，1.96 (d，J = 17.2 Hz，1H)，1.74 (s，3H)，1.68 (s，3H)，1.25 (td，J = 7.2，2.4 Hz，3H).

经过Luche还原得到中间产物2(中间体2)在5g级的制备中(重复做了2次),综合产率为75.21%。根据NMR谱图，所得物质的等效氢有10种，不饱和度为5。所以据此判断所得产物为目标产物中间体2。

2.3 中间体3的氢谱分析

中间体3的氢谱数据：1H NMR (600 MHz，Chloroform-d) δ 5.34 (s，1H)，4.78 (dd，J = 3.0，1.4 Hz，2H)，4.49 (d，J = 10.9 Hz，1H)，2.56 - 2.44 (m，2H)，2.35 - 2.21 (m，3H)，2.11 (ddq，J = 18.6，10.3，2.9 Hz，1H)，1.82 (s，3H)，1.70 (s，3H)。

经过亲核取代得到中间产物3(中间体3)在5g级的制备中(重复做了2次),综合产率为72.14%。根据NMR谱图，所得物质的等效氢有8种，不饱和度为3。所以据此判断所得产物为目标产物中间体3。

2.4 中间体4的氢谱分析

中间体4的氢谱数据：1 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 5.85 (d，J = 7.3 Hz，1H)，5.37 (s，1H)，4.84 (d，J = 2。4 Hz，1H)，4.69 (dd，J = 2.5，1.5 Hz，1H)，4.53 (d，J = 10.2 Hz，1H)，4.23 (dd，J = 11.5，7.3 Hz，1H)，2.62 (ddd，J = 11.8，10.0，7.0 Hz，1H)，2.16 - 1.97 (m，3H)，1.73 (s，3H)，1.71 (s，3H)。

经过酯交换得到中间产物4(中间体4)在10g级的制备中(重复做了2次)，综合产率为65.63%。根据NMR谱图，所得物质的等效氢有10种，不饱和度为4。所以据此判断所得产物为目标产物中间体4。

2.5 中间体5的氢谱分析

中间体5的氢谱数据：1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.40 (s，1H)，5.63 (s，1H)，5.26 (s，1H)，4.87 (s，1H)，4.82 (s，1H)，3.17 (t，J = 8.1 Hz，1H)，2.28 (s，2H)，1.84 (s，3H)，1.79 (s，3H)

经过羟基引入得到中间产物5(中间体5)在5g级的制备中(重复做了2次)，综合产率为53.26%。根据NMR谱图，所得物质的等效氢有8种，不饱和度为5。所以据此判断所得产物为目标产物中间体5。

3 结 论

通过控制催化剂的用量、醇酸摩尔比以及带水剂用量来对本次实验的最佳条件进行了进一步探索和数据记录，并对所制作出来的催化剂和反应合成的中间体进行了氢谱检测，检测结果与标准图谱基本一致，综合收率可达53.26%。