枸橼酸咖啡因联合PS对新生儿呼吸窘迫综合征患儿肺功能及血清NT-proBNP IL-6水平的关联性

秦建品，杨 琴，杨 涛

(1.湖北文理学院附属医院/襄阳市中心医院儿科，湖北 襄阳 441000 2.武汉大学人民医院新生儿科，湖北 武汉 430060)

新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)表现为患儿出生后4.0～12.0h内发生呼吸困难甚至呼吸衰竭，严重者甚至死亡，主要病因是缺乏肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)引起肺泡萎陷[1]。NRDS患儿因呼吸困难造成心肌缺氧、心功能下降，表现为氨基末端脑钠肽前体(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-ProBNP)大量分泌，研究指出NT-ProBNP高表达是慢阻肺合并呼吸衰竭致死危险因素，提示心功能不全对肺功能不全、呼吸衰竭患者预后不利，故NRDS患儿治疗应重视保护心功能。此外，NRDS患儿早期肺部已有炎症，呼吸困难引发缺氧会增加炎症因子分泌加剧肺损伤进而促进NRDS进展[2]。故临床治疗NRDS应着重关注改善心肺功能、控制炎症，传统用药多用PS以延缓NRDS患儿呼吸肌疲劳，促进肺泡重新扩张，效果明确，但经气管滴入的给药方式使其在肺泡内分布不均匀，易造成局部肺泡扩张过度引发损伤[3,4]。枸橼酸咖啡因易于给药、不良反应少，可有效缩短机械通气时间，改善肺功能和呼吸困难[5]。此外，研究指出枸橼酸咖啡因有助于减少心脏不良事件发生；其属于咖啡因，有助于拮抗炎症反应[6]。故枸橼酸咖啡因可能与改善NRDS患儿心肺功能和炎症反应有关，鉴于国内有关研究较少，故本研究将围绕这一重点展开讨论，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选2019年7月至2020年7月入我院治疗的NRDS患儿80例，均符合《实用新生儿学》[7]中NRDS诊断标准:生后12h内出现气促、呻吟及三凹征，呼吸音减低；动脉血气分析提示PaO2降低、PaCO2升高，为混合型酸中毒；X线表现为弥漫性细颗粒状影和支气管充气征，见图1，箭头所指为颗粒状影和支气管充气征。用随机数字表余数分组法将NRDS患儿随机分为观察组与对照组，每组各40例。纳入标准：①出生12h内有进行性呼吸困难等临床表现，需要借助机械通气维持呼吸；②胸部X线表现符合临床诊断标准，见图1；③血气监测动脉血氧分压、二氧化碳分压分别<50mmHg、>60mmHg。排除标准：①胎粪吸入、感染性休克等导致的呼吸窘迫；②合并支气管肺发育异常、唇腭裂；③合并先天性心脏病等。研究已经获得医院与医学伦理委员会批准，家属知情同意。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

图1 NRDS患儿肺部X线表现

表1 两组一般资料比较

1.2方法：护理协助全部患儿均予以新生儿培养箱保暖，实时监测生命体征，定期进行血气分析，早期营养支持和呼吸支持，预防医院内感染、酸碱失衡及电解质紊乱，维持内环境稳态等治疗，并注意气管插管机械通气的个体化，尽量减少上机时间，避免出现低碳酸血症、高氧血症和容积伤。对照组在此基础上予以PS治疗，清理气道内分泌物后，将猪肺磷脂注射液(固尔苏，万福医药有限公司，国药准字H20080429，1.5mL∶120mg/瓶)加热到37℃，经气管导管滴入120mg/kg，若病情无改善，或出现反复，可继续给药1～3次，给药剂量60mg/kg，间隔时间6～12h，期间加压给氧1～2min，频率40～60次/min，用药后4h内禁止吸痰。观察组在对照组基础上加用枸橼酸咖啡因(国瑞药业有限公司，国药准字H20183216，1mL∶20mg)，负荷量20mg·-1kg·d-1，静脉滴注30min，每天维持量5.0mg/kg，静脉滴注10min。7d为一个疗程，两组均治疗两个疗程。

1.3观察指标：①临床疗效，显效：缺氧以及呼吸困难等症状消失，肺通气状况显著改善，血气指标正常，血氧饱和度大于95%，可撤离呼吸机；有效：症状缓解，肺通气状况有所改善，血气指标基本正常，血氧饱和度大于90%；无效：临床症状、肺通气状况及血气指标无变化，甚至加重，不能撤离呼吸机。②肺功能指标，分别于治疗前后使用肺功能仪检测两组达峰时间比(ratio of time to peak tidal expiratory flow and total expiratory time，TPEF/TE)、达峰容积比(ratio of expiratory volume at peak tidal expiratory flow and total expiratory volume，VPEF/VE)及每千克体重潮气量(Tidal volume/kg，VT/kg)。③血清指标，分别于治疗前后由专人采集两组股静脉血3 mL，室温下2000 rpm离心10 min，分离血清，采用酶联免疫分析法测定NT-ProBNP、IL-6水平。④并发症发生率，统计两组BPD、呼吸机相关性肺炎(Ventilator Associated Pneumonia，VAP)、气胸、肺出血等并发症发生情况。

2 结 果

2.1临床疗效：与对照组比较，观察组总有效率显著提高(P<0.05)，见表2。

表2 两组临床疗效比较n(%)

2.2肺功能：治疗前，两组TPEF/TE、VPEF/VE、VT比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组TPEF/TE、VPEF/VE、VT指标升高幅度显著高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组肺功能指标比较

2.3NT-proBNP、IL-6水平：治疗前，两组NT-proBNP、IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组NT-proBNP、IL-6水平降低幅度显著高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组血清指标比较

2.4并发症：与对照组比较，观察组并发症发生率显著降低(P<0.05)，见表5。

表5 两组并发症发生率比较

3 讨 论

NRDS多见于早产儿，主要是由于缺乏PS导致，临床上常采用PS加呼吸支持的方法治疗NRDS患儿。PS由肺泡Ⅱ型上皮细胞合成和分泌，可降低肺泡液-气界面表面张力的作用。研究发现，PS可有效减轻NRDS严重程度[8]，但因早产儿发育不全或合并其他疾病，PS有时效果并不显著，且由于使用PS需同步机械通气导致肺内压急剧改变而产生肺气压伤等并发症。枸橼酸咖啡因通过刺激延髓呼吸中枢增加二氧化碳(Carbondioxide，CO2)敏感性，可通过促进支气管扩张增加通气进而改善缺氧，减少心率加快等心脏不良事件发生等。目前国内也已将枸橼酸咖啡因应用于临床研究，研究显示枸橼酸咖啡因用于治疗NRDS可有效降低呼吸支持强度，减少机械通气与用氧时间[9]。已有研究将枸橼酸咖啡因与PS联合应用于治疗NRDS，发现二者联合应用较单用PS临床疗效更显著，可提高存活率，降低并发症[10]。本研究指出观察组有效率较对照组高，并发症发生率较对照组低，证实了这一结论。

早产儿的中枢神经系统与呼吸系统均处于抑制状态，对CO2的刺激反应不明显，且由于早产儿肺发育不完全及PS产生或释放不足，导致肺组织弹性顺应性与换气能力较差。临床使用呼吸机辅助治疗NRDS患儿可提高其体内血氧浓度，缓解呼吸困难等，实施治疗应保证有效通气的同时减少呼吸机引起的肺损伤。研究发现，接受机械通气治疗的早产儿给予枸橼酸咖啡因治疗可降低肺部阻力，改善肺部顺应性，降低吸入氧浓度，起到保护肺的作用。本研究结果显示，治疗后观察组TPEF/TE、VPEF/VE、VT指标升高幅度显著高于对照组，表明枸橼酸咖啡因联合PS可有效改善NRDS患儿肺功能，可能与枸橼酸咖啡因治疗可降低肺部阻力，改善肺部顺应性有关。

NT-ProBNP在心室容量及压力负荷出现异常时，其分泌会增加，NRDS患儿因缺氧可损害心肌进而令血清NT-ProBNP增加，本研究结果显示，治疗后观察组NT-proBNP、IL-6水平降低幅度显著高于对照组，提示联合治疗对心功能保护作用，可能原因是枸橼酸咖啡因改善肺部顺应性可促进呼吸节律恢复进而改善心肌缺氧进而保护心功能，与陆俊秀[11]研究相似。万娟等[12]指出，NRDS早产儿血清IL-6水平显著高于正常值，且IL-6水平与病情严重程度呈正相关，本研究结果显示，治疗后，两组IL-6水平与本组治疗前比较均显著降低，且观察组IL-6水平较对照组低，提示联合治疗可改善炎症，促进疾病恢复，可能原因是咖啡因这类化学物本身具有抗炎作用有关[8]。

综上所述，枸橼酸咖啡因联合PS治疗NRDS临床疗效显著优于单用PS，与患儿肺功能改善，心功能保护和炎症水平抑制相关，可减少并发症发生。