还原型谷胱甘肽联合多烯磷脂酰胆碱对急性药物性肝损害患者CRP IL-6 PCT及肝功能的影响

李聪颖，杨占江，杜广清

(北京市首都医科大学附属北京康复医院康复药学中心, 北京 100144)

药物性肝损伤是指药物在治疗过程中造成的肝脏损伤，又被临床称为药物性肝病。随着我国医药市场的进一步发展，治疗疾病的各种药物层出不穷，给患者的治愈带来希望。但是也有部分药物在治疗疾病过程中会对肝脏造成不同程度的损害，其发病率在临床上呈逐年上升趋势[1]。经统计发现，目前医药市场约有3万种药品，其中存在潜在的肝毒性高达1100多种，尤其是化疗药物，极易损害肝脏结构及其功能，譬如肝脏细胞变性、坏死、脂肪组织转化等，均会影响患者的持续治疗，甚至降低其生存率。目前临床上采用还原型谷胱甘肽治疗药物性肝损害，但经实践发现，其疗效欠佳[2]。有学者建议，与多烯磷脂酰胆碱联合治疗，以此增强疗效，但临床上关于还原型谷胱甘肽与多烯磷脂酰胆碱联合治疗的研究较少，尚不清楚两者联合治疗，是否能够改善肝功能及减轻炎症水平，故本次选取68例急性药物性肝损害患者进行研究，旨在探讨还原型谷胱甘肽联合多烯磷脂酰胆碱对CRP，IL-6、PCT及肝功能的影响。现将其报告如下：

1 资料与方法

1.1一般资料:研究2018年1月至2020年1月诊治的68例急性药物性肝损伤患者的临床资料，根据纳入排除标准进行1∶1配对分为对照组与观察组，各34例。纳入标准：①符合“药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)”[3]中关于急性药物性肝损伤的诊断标准；②年龄>18岁；③ALT或TBIL含量为标准值的2倍以上；④认知功能正常，对本次使用药物无禁忌症及过敏史。排除标准：①由酒精性、病毒性肝炎所引起的肝功能受损；②伴有严重恶性肿瘤，譬如胃癌、肺癌等；③伴有严重认知功能障碍。68例受检人员中男性35例、女性33例；年龄范围41～72岁；BMI指数18～23；合并症：高血压共23例、糖尿病共20例、冠心病共11例、高脂血症共14例。两组一般资料比较齐同(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2方法:对照组给予还原型谷胱甘肽(生产商：绿叶制药集团有限公司；国药准字：H20030002；规格：0.6g)治疗，一次剂量1.8g，溶于0.9%氯化钠注射液(生产商：石家庄四药有限公司；国药准字：H13023201；规格250mL:2.25g)250mL，静脉滴注，1次/d。疗程为8周。观察组予以还原型谷胱甘肽与多烯磷脂酰胆碱(生产商：成都天台山制药有限公司；国药准字：H20057684；规格：5mL/232.5mg)治疗。还原型谷胱甘肽同对照组一样。多烯磷脂酰胆碱一次剂量为465mg，溶于5%葡萄糖注射液(石家庄四药有限公司；国药准字：H13022474；规格：250mL∶12.5g)250mL，行静脉滴注，1次/d。疗程为8周。

1.3观察指标:①评估两组C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、降钙素原(procalcitonin,PCT)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、γ-谷氨酰转肽酶(gamma glutamyl transpeptidase,GGT)、总胆汁酸(Total bile acid,TBA)。清晨空腹状态下抽取静脉3mL行生化检测。其中，CRP采用酶联免疫吸附法试剂盒检测；IL-6与PCT采用罗氏免疫分析试剂盒检测；TBiL、ALT、AST、GGT、TBA采用日立7600全自动生化分析仪及其配套试剂检测。②评估两组患者的不良反应(过敏性皮疹、胃部不适、腹泻)。③评估两组患者的MELD评分、Child-Pugh评分，MELD评分公式：R=9.6×In(肌酐mg/dI)+3.8×In(胆红素mg/dI)+11.2×In(INR)+6.4×病因(以胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0，以其他原因为1)。R值越高表示风险越高，生存率越低。Child-Pugh评分：评分内容包括一般状况、腹水、胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等，总分值为0～15分，以<5分表示正常，以5～6分表示A级(预后较好)，7～9分表示B级，10～15分表示C级(预后差)。

2 结 果

2.1CRP、IL-6、PCT比较:重复测量分析显示，两组CRP、IL-6、PCT的时点间、组间差异及时间与分组的交互作用均有统计学意义(P<0.05)。简单效应LSD-t成对比较显示，治疗前，两组CRP、IL-6、PCT比较无显著差异(P>0.05)；治疗4周、8周后，观察组的CRP、IL-6、PCT低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组CRP IL-6 PCT比较

2.2肝功能指标比较:重复测量分析显示，两组TBiL、ALT、AST的时点间、组间差异及时间与分组的交互作用均有统计学意义(P<0.05)。简单效应LSD-t成对比较显示，治疗前，两组TBiL、ALT、AST比较无显著差异(P>0.05)；治疗4周、8周后，观察组的TBiL、ALT、AST低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组TBiL ALT AST比较

2.3GGT、TBA比较:重复测量分析显示，两组GGT、TBA的时点间、组间差异及时间与分组的交互作用均有统计学意义(P<0.05)。简单效应LSD-t成对比较显示，治疗前，两组GGT、TBA比较无显著差异(P>0.05)；治疗4周、8周后，观察组的GGT、TBA低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组GGT TBA比较

2.4不良反应比较:观察组不良反应总发生率为11.76%，与对照组齐同(χ2=0.159,P>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应比较n(%)

2.5预后分析:重复测量分析显示，两组MELD评分、Child-Pugh评分的时点间、组间差异及时间与分组的交互作用均有统计学意义(P<0.05)。简单效应LSD-t成对比较显示，治疗前，两组MELD评分、Child-Pugh评分比较无显著差异(P>0.05)；治疗4周、8周后，观察组的MELD评分、Child-Pugh评分低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组MELD评分Child-Pugh评分

3 讨 论

药物性肝损伤在临床上具有较高的发生率，例如化疗药物，在病灶组织与正常组织中没有较高的识别度，能在杀灭肿瘤细胞的同时杀灭周围正常组织及其细胞。其中，肝脏作为人体分解及代谢药物的主要器官，在应用化疗药物过程中极其容易被波及，继而对肝脏造成不同程度的损害[4,5]。另外，中药材、抗结核药、抗微生物药及解热镇痛药等，也会对肝脏造成损害。药物性肝损害多表现为急性，可在短时间内引起急性肝功能衰竭。进一步分析发现，与药物或代谢产物在肝脏内直接损伤线粒体、微粒体具有密切关系。也有研究表示，相关性药物能通过CYP45代谢产生毒性物质，譬如亲电子基、自由基、氧基等，导致胞质膜与细胞器发生脂质过氧化，破坏膜功能，引起酶功能损害，诱发肝细胞坏死[5]。按照其发病机制可分为两大类，分别为中毒性肝损害与特异性肝损害。第一种引起的肝损害与药物剂量具有直接关系，具有可预测性；第二种是药物本身的半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合形成的抗原，经激活免疫系统引起的肝损害，与药物剂量无关，具有不可预测性特点[6]。

目前临床上针对急性药物性肝损伤采用还原型谷胱甘肽治疗，为临床常用的保肝药物之一。机体在正常情况下，无需额外补充还原型谷胱甘肽，因其是细胞质自然合成的一种肽，广泛分布于机体各个器官[7]。但在病理状态下，譬如药物性肝损伤，因自由基等毒素的增加会对肝细胞造成破坏，继而减少还原型谷胱甘肽含量，导致其生成不足，无法维持细胞生物功能，引起全身性功能下降及损害。基于此，为该类患者补充还原型谷胱甘肽显得尤为重要。通过减轻及中止组织细胞的损害，改变病理生理过程。也有学者建议采用多烯磷脂酰胆碱治疗，同样为临床常用的保肝药物，通过与肝细胞膜、细胞器膜结合，增加细胞膜流动性与跨膜转运系统活性，修复受损的肝细胞膜及提升酶的活力，促使肝细胞再生，减轻脂肪的坏死[8]。另外，还能调节肝脏能量的平衡，抑制胶原生成，减少自由基的产生，对减轻肝细胞的损伤，延缓肝纤维化及肝硬化的转变具有重要意义，故此在临床上得到广泛应用及推广。

在本研究结果显示，68例急性药物性肝损伤患者经上述药物治疗后，肝功能指标比治疗前得到明显下降，充分说明了还原型谷胱甘肽与多烯磷脂酰胆碱具备保护肝细胞的作用。但观察组改善程度更大，即治疗后，TBiL、ALT、AST比对照组下降更加显著。经分析发现与还原型谷胱甘肽联合多烯磷脂酰胆碱应用具有直接关系，因两种药物的作用机制不同，联合应用可发挥协同作用，通过加大对脂质代谢的影响，以及对肝细胞膜修复的力度，继而发挥保护肝脏组织的作用，对避免肝细胞脂肪变性、坏死具有重要意义。另外，在MELD评分、Child-Pugh评分中也可看到，两组患者比治疗前均得到改善，从中表示两组患者经治疗后肝脏储备功能得到明显改善。其中，MELD评分与Child-Pugh评分是临床评估药物性肝损害患者预后的重要指标[9]。从中可看到，治疗后，观察组的MELD评分、Child-Pugh评分相比对照组更低，由此说明观察组的肝脏功能改善更大，预后更好，即生存率更高。

有研究表示，炎症因子参与了急性药物性肝损害的发生及发展，因肝细胞的损伤、破坏会在一定程度上过度激活氧化应激反应，继而导致炎症细胞因子的异常释放，而炎症细胞的大量合成及分泌，又能对肝细胞造成直接损伤，且在肝脏局部分泌大量的炎症细胞，进一步加重炎症反应[10]。在研究结果中可看到，两组患者治疗前的CRP、IL-6、PCT显著高于正常值，但经治疗后，其水平得到明显下降。分析为，还原型谷胱甘肽具有抗炎性反应作用，通过抑制机体的多种炎性细胞因子，减轻炎性反应对肝细胞的损害。另外，与多烯磷脂酰胆碱的联合应用，能够抑制炎症反应的过度激活，因此观察组的CRP、IL-6、PCT水平下降更为显著。此外，还原型谷胱甘肽与多烯磷脂酰胆碱联合使用，还能抑制肝纤维化的发生。在研究结果中可看到，治疗后，观察组的肝纤维化指标显著低于对照组。与曹智丽等[11]学者研究结果一致。且安全性高，两组患者均出现严重不良反应。

综上所述，还原型谷胱甘肽联合多烯磷脂酰胆碱治疗，既能修复肝功能，又能降低炎症反应，应用价值可观。