甲巯咪唑致粒细胞缺乏伴发热1 例的药学监护

浦锐平，朱冬春，汪燕燕，孙旭群，夏泉

1.昆明市呈贡区人民医院，云南 昆明 650500；2.安徽医科大学第一附属医院，安徽 合肥 230000

甲巯咪唑属于硫脲类抗甲状腺药物，是格雷夫斯病的基础治疗措施，为多个指南所推荐的治疗药物。其常见的不良反应有皮疹、皮肤瘙痒、关节痛、肝功能损伤等［1］，一般症状相对较轻，但部分患者可能出现罕见的粒细胞缺乏，是临床使用甲巯咪唑中最为严重的不良反应，容易导致难以控制的感染，出现败血症，甚至诱发甲状腺功能亢进（甲亢）危象，治疗不当可能引起严重后果，病死率高［2］。本文通过分析1 例使用甲巯咪唑致粒细胞缺乏患者的救治过程，为临床处理该罕见的严重不良反应提供参考。

1 病史摘要

女，46 岁，汉族，体质量56 kg。多食 2月余，发热、咳嗽、咽痛、双耳疼痛不适 4 d 入院。患者2 月前无明显诱因下出现怕热、心慌、易饥、多食，就诊于当地医院，诊断为“甲状腺功能亢进症”，医嘱予以甲巯咪唑片10 mg/次，2 次/d；出院后患者自行调整为甲巯咪唑片每日5～10 mg 口服，4 d 前出现发热，体温最高39.1 ℃，伴有畏寒、寒颤，咳黄浓痰、咽痛等不适，后就诊，门诊以“甲状腺功能亢进症”收住入院。患者中耳炎30 余年，平日不规律使用滴耳液及口服药物治疗，具体药物不详，近期双耳流脓再发加重。既往因“肺炎”多次住院治疗。入院查体：体温39.1 ℃，呼吸20 次/分，心率117 次/分；甲状腺Ⅱ°肿大；咽部充血明显，扁桃体Ⅱ°肿大；双侧鼓膜穿孔，内有脓性分泌物；双肺呼吸音清，未闻及啰音。

辅助检查：三碘甲状原氨酸3.82 nmol/L，甲状腺素195.5 nmol/L，促甲状腺激素 0.003 μIU/mL，促甲状腺素受体抗体26 U/L，甲状腺B 超示双侧甲状腺肿大伴弥漫性病变；骨髓免疫分型：发现1%幼稚髓系细胞，成熟T 淋巴细胞CD4+/CD8+比列增高，粒细胞欠成熟；C 反应蛋白：79.72 mg/L；白细胞计数2.25×109/L，嗜中性粒细胞绝对数（ANC）0.05×109/L；降钙素原<0.05 ng/mL，红细胞沉降率77 mm/h；肝、肾功能未见明显异常。心电图示左室肥大、窦性心动过速。

临床诊断：格雷夫斯病、粒细胞缺乏症、上呼吸道感染、化脓性中耳炎。

2 诊疗经过及病情变化

患者入院当天停用甲巯咪唑片，完善相关检查，予以注射用美罗培南0.5 g/次、3 次/d，注射用替考拉宁0.4 g/次、2 次/d 经验性抗感染治疗，同时予以普萘洛尔片10 mg/次、3 次/d 控制心率，重组人粒细胞刺激因子450 mg/次、1 次/d 联合利可君片40 mg/次、3 次/d 升高白细胞治疗，注射用氢化可的松琥珀酸钠100 mg 以及补液等对症支持处理后，第3 日患者体温恢复正常，第6 日中性粒细胞计数（ANC）升高至1.87×109/L；血培养及痰培养未检出病原菌；胸部CT 示双肺未见明显实质性病变；耳道分泌物培养出金黄色葡萄球菌，药敏结果显示金黄色葡萄球菌对青霉素和氨苄西林不敏感，对糖肽类及β 内酰胺酶抑制剂抗菌药物敏感；无畏寒、寒颤症状，医嘱予停用重组人粒细胞刺激因子，美罗培南调整为注射用哌拉西林他唑巴坦3.375 g/次、3 次/d，第12 日患者白细胞9.72×109/L，嗜中性粒细胞百分比0.82，无发热、咳嗽、咳痰，双耳疼痛缓解；考虑患者感染控制，病情平稳，原发病格雷夫斯病予以131I 治疗后出院。化脓性中耳炎，嘱患者出院后耳鼻喉科随访。治疗期间患者体温及ANC 变化趋势，如图1、图2 所示。

图1 住院期间腋窝测量的体温

图2 住院期间嗜中性粒细胞绝对数

3 讨论

3.1 甲巯咪唑致粒细胞缺乏的相关性

粒细胞缺乏是甲巯咪唑罕见但非常严重的药物不良反应，发生率约为0.2%～0.5%，通常发生在用药后的2 周至2 个月内，部分患者甚至延长至1 年后出现［3-4］。本例患者服用甲巯咪唑后，约2 个月出现粒细胞缺乏，有一定的时间关系，期间否认服用其他药物，否认接触有毒、有害化学物质，经停用甲巯咪唑并积极给予升白细胞及抗感染治疗后，患者粒细胞缺乏得以纠正，患者停用甲巯咪唑后未再次服用，根据《药品不良反应报告和监测管理办法》中药品与不良反应相关性的判定标准，该患者粒细胞缺乏很可能是甲巯咪唑所致。

ATD 诱导的粒细胞减少的机制尚未明确，有研究发现人类白细胞抗原DRB1 08032 等位基因多态性与甲巯咪唑诱导粒细胞缺乏症相关，提示粒细胞缺乏存在遗传易感性［5］。此外，目前尚不能准确预测粒细胞缺乏的发生，患者用药期间规律复查血常规，一旦出现发热、咽痛不适及时就诊，有利于早期发现和处置这一严重不良反应，改善治疗愈后。

3.2 粒细胞缺乏患者的特点

因血中粒细胞减少甚至完全消失，机体抵抗力下降，患者极易合并感染,与其他感染相比，此类患者常有细胞免疫功能受损，吞噬细胞功能障碍，部分病人还可能伴有体液免疫功能受损，容易出现播散性感染，使死亡的风险进一步增加，并且随着粒细胞绝对数的下降，感染的发生率逐渐增加［6］，甲巯咪唑诱发的粒细胞缺乏症平均恢复时间为13 d，期间需要密切关注感染的发生［7］。在我国中性粒细胞缺乏伴发热患者中，能够明确感染部位者占54.7%，最常见的感染部位是肺部，其后依次为上呼吸道、肛周、血液感染等；能够明确感染微生物的比例为13.0%，其常见的病原菌有大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌、表皮葡萄球菌、链球菌属、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌，革兰阴性（G-）菌占全部细菌总数的54.0%，另外有相当一部分患者最终无法明确致病原，发热有可能是感染的唯一征象［8-9］。

3.3 该粒细胞缺乏患者的初始治疗分析

3.3.1 升高白细胞（粒细胞）治疗甲亢患者使用抗ATD 治疗期间若出现中性粒细胞减少，如1.5×109/L

糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制和促进骨髓造血功能，并能减轻细菌内毒素对机体的损害，它能有效缩短ATD 所致粒细胞缺乏症患者粒细胞恢复正常时间和住院时间，在慎重选择激素种类和控制药物剂量下无明显不良反应发生［12］，该患者在治疗期间使用注射用氢化可的松琥珀酸钠，患者预后良好。

3.3.2 抗甲状腺功能治疗抗甲亢治疗，目前尚不能针对病因进行治疗，普遍采用抗甲状腺药物、放射碘和手术治疗。抗甲状腺药物有甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶，它们作为甲亢的基础治疗，但二者均可引起粒细胞缺乏，有50% 的交叉反应，其中一种引起本症，不应换用另一种继续治疗。而手术治疗有很大风险，临床药师建议：待中性粒细胞计数恢复正常，病情稳定后，可考虑131I 治疗。临床药师告知患者治疗期间应避免摄入含碘食物和药物，以免病情加重，并做好消毒隔离，避免出现感染。

3.3.3 抗甲亢性心脏病治疗甲状腺毒症可增强心脏β 受体对儿茶酚胺的敏感性；间接作用于心肌收缩蛋白，增强心肌的正性肌力作用；继发性甲状腺激素的外周血管扩张，阻力下降，心脏输出量代偿性增加，上述作用导致甲亢患者心动过速、心脏排出量增加、心房颤动和心力衰竭，而β 受体阻滞剂普萘洛尔可以控制心动过速，该患者心率117次/分，自觉心慌，建议使用普萘洛尔控制患者心率，临床医生采纳意见，服用后，患者自觉症状逐渐好转。

3.3.4 抗感染治疗由于粒细胞缺乏伴感染，病原菌检出率低，该患者入院时已发热4 d，体温最高39.1 ℃，既往因肺部炎症，多次住院治疗，不排除多次使用广谱抗菌药物，危险分级归属高危人群，为避免细菌耐药导致治疗失败，在细菌学检查结果尚未明确前，药师与临床医生讨论后决定初始予以注射用美罗培南0.5 g/次、3 次/d，联合注射用替考拉宁0.4 g/次、2 次/d 抗感染治疗。其中美罗培南覆盖绿脓杆菌和其他G-菌，替考拉宁属于糖肽类抗菌药物，可有效覆盖G+耐药菌［13］，两药合用可同时覆盖G+、G-菌的混合感染。该患者在美罗培南联合替考拉宁抗感染治疗的第6 天，白细胞计数3.44×109/L，ANC 1.81x109/L，体温已正常4 d，期间无畏寒、寒颤，血培养及痰培养未检出病原菌，可调整抗菌药物使用，该患者耳道分泌物培养出金黄色葡萄球菌，药敏结果显示金黄色葡萄球菌对糖肽类及β 内酰胺酶抑制剂抗菌药物敏感，药师建议调整抗感染治疗方案并注意做好预防感染措施，临床医生采纳意见，予停用注射用美罗培南，使用注射用哌拉西林他唑巴坦联合注射用替考拉宁抗感染治疗。第12 天患者双耳疼痛稍有缓解，脓性分泌物较前明显减少，无发热、咳嗽、咳痰；但白细胞、中性粒细胞百分比升高，查体：患者肺部呼吸音清，未闻及啰音，考虑白细胞升高为重组人粒细胞集落刺激因子注射液治疗作用所致，非感染加重。患者病情平稳，感染控制，原发病格雷夫斯病予以131I治疗后出院，嘱患者出院后耳鼻喉科治疗化脓性中耳炎。

3.4 总结与体会

通过对本例甲巯咪唑致粒细胞缺乏患者抗感染的处置分析，临床药师总结：（1）粒细胞缺乏为甲巯咪唑罕见且较严重的药物不良反应，一旦发生，容易合并感染，治疗不当可能造成严重后果。（2）对于该粒细胞缺乏伴发热的患者，临床药师参与治疗方案制定，根据患者情况选择适宜的抗菌药物及疗程，并及时调整治疗方案，实现个体化用药，改善患者预后。（3）甲巯咪唑导致的粒细胞缺乏目前尚不能预测，药师在发药时应加强用药教育，明确交代患者尤其是用药的最初2 周至2 个月，应高度警惕粒细胞缺乏的发生，除定期复查血常规外，应密切监测有无发热、咽痛等症状，若出现上述症状，应立即到医院就诊，一旦粒细胞缺乏确诊，立即停用抗甲状腺药物并予以升白、抗感染治疗，可降低重症感染的发生率和死亡率。