以眼部症状为首发的儿童EB病毒感染的临床诊疗观察

郭 峥， 李世莲△， 李建新， 揭 红， 徐祖高

华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院(武汉市妇幼保健院) 1眼科 2血液内科 3放射科，武汉 430014

EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染可导致多种疾病。儿童经EBV感染后，可无症状或仅有轻微的上呼吸道症状等非特异性表现，抑或发生典型的传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM)，也可出现各种复杂的临床表现形式，病情轻重不等，累及全身多系统[1]。由于首发症状多种多样，因此首诊专科可有不同。接诊时如果仅关注本专科情况而忽视对全身情况的系统评估，往往无法明确病因，治疗效果不佳，甚至造成漏诊、误诊。儿童EBV感染常以呼吸道感染首诊于儿童呼吸内科，IM则是儿童血液内科的常见病。以眼部为主要受累器官，首诊于眼科的EBV感染病例国内外鲜有报道。我们回顾性分析了一组我院眼科首诊的EBV感染患儿临床资料，对其眼部临床特征及治疗效果总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2015年1月至2018年1月在武汉儿童医院眼科首诊并住院治疗的确诊为EBV感染患儿的临床资料，进行回顾性分析。排除因免疫系统疾病需长期服用激素和(或)免疫抑制剂的患儿，以及骨髓移植、肝功能衰竭等严重影响自身免疫力的疾病基础上合并EBV感染的患儿。有全身其他系统EBV感染症状及体征的病例，则请相关内科医生会诊协助明确EBV感染所致疾病诊断。共23例患儿纳入研究，其中男13例，女10例，年龄2～102个月，平均年龄(53.6±28.4)个月。随访时间12～19个月，平均随访(14.21±2.33)个月。1例患儿来我院前于外院行“右眼内眦部皮肤切开排脓术”。

1.2 研究方法

1.2.1 EBV感染的检测标准 EBV感染诊断参照中国儿童EBV感染协作组提出的诊断标准[2]。EBV-DNA检测：应用美国BIO-RAD公司荧光定量PCR扩增仪，广州中山大学达安基因股份有限公司EBV核酸扩增荧光检测试剂盒。EBV-DNA载量检测范围为5.0×102～5.0×108copies/mL，<5.0×102copies/mL为阴性，实验操作及结果判定均按照试剂盒说明书进行。EBV抗体检测：应用德国欧蒙公司抗EBV抗体试剂盒，采用间接免疫荧光法检测抗EBV-CA-IgM、抗EBV-VCA-IgG、抗EBV-EA-IgA、抗EBV-NA-IgG，实验操作及结果判定均按照试剂盒说明书进行。

1.2.2 观察指标 对入选患儿制定统一的临床和实验室观察内容。搜集资料包括：病因、眼部的症状及体征、全身其他系统的症状与体征及治疗方法与预后。影像学及实验室辅助检查指标：眼眶CT或MRI、胸片、心电图、肝脾部B超、眼部微生物学检测、血常规、C反应蛋白(CRP)、血沉、肝肾功能、心肌酶谱等。

1.2.3 治疗 眼部病变治疗方法主要采取保守治疗，保守治疗无效时给予手术治疗。保守治疗：全身予以更昔洛韦针剂抗病毒治疗，根据实验室检查结果酌情全身应用广谱抗生素或根据细菌培养结果应用敏感抗生素，联合局部广谱抗生素滴眼液治疗。辅助以体外培育牛黄口服及外敷(武汉健民大鹏药业股份有限公司，0.3 g/瓶，国药准字Z20030011)。手术治疗：眼睑皮下脓肿形成并有明显波动感时，采用外路脓肿清除术，经皮外路切开脓腔，引流脓液，放置引流条，彻底引流脓液。全身其他系统的治疗由相关科室会诊后提供方案。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 EBV感染眼部疾病谱及眼部临床表现

23例病例中，急性泪囊周围炎13例13只眼(56.52%)、急性泪囊炎9例9只眼(39.13%)、急性泪腺炎1例2只眼(4.35%)。

眼部临床表现为：眼睑和(或)泪囊区皮肤红肿，泪囊区可扪及条索样或颗粒感硬结23例(100.00%)、溢泪9例(39.13%)、眼分泌物增多5例(21.74%)、皮下脓肿5例(21.74%)、球结膜充血水肿2例(8.70%)、脓肿破溃1例(4.35%)。

2.2 眼部影像学表现

急性泪囊周围炎患儿12例行CT检查，1例行MRI检查。CT检查主要示眼睑及泪囊区的团片状软组织密度影，边界模糊，部分病例软组织影内密度欠均匀，周围脂肪间隙模糊，强化扫描呈不均匀强化(图1A)。MRI检查示泪囊区软组织肿胀，见斑片状长T2信号影。

急性泪囊炎患儿7例行CT检查，2例行MRI检查。CT检查示眶周软组织肿胀，界限稍不清，伴泪囊肿胀(图1B)、鼻泪管扩张(图1C)，增强检查局部呈不均匀强化。MRI检查示泪囊及其周围片状长T1及T2信号影，边界模糊，伴鼻泪管扩张大，增强检查局部呈不均匀强化。

急性泪腺炎患儿CT检查示双侧眶周软组织肿胀，泪腺稍肿大(图1D)。

A：急性泪囊周围炎CT所见，眼睑及泪囊区的团片状软组织密度影；B：急性泪囊炎CT所见，箭头示肿胀的泪囊；C：急性泪囊炎CT所见，箭头示扩张鼻泪管；D：急性泪腺炎CT所见，双眼泪腺稍增大图1 急性泪囊周围炎、急性泪囊炎及急性泪腺炎的CT检查结果Fig.1 CT findings of acute peridacryocystitis，acute dacryocystitis and acute dacryoadenitis

2.3 眼部微生物学检测情况

23例患儿均行分泌物或脓液细菌培养，其中5例(21.74%)培养结果阳性。其中3例(13.04%)培养出肺炎链球菌，2例(8.70%)培养出金黄色葡萄球菌。

2.4 全身EBV感染疾病

23例EBV感染患儿中确诊IM 10例(43.48%)，EB病毒相关噬血淋巴组织细胞增生症(Epstein-Barr virus-related hemophagocytie lymphohisti-ocytosis syndrome，EBV-HLH)1例(4.35%)，其他非典型性EBV感染12例(52.17%)。

全身其他系统的临床表现及实验室检查结果见表1。外周血异形淋巴细胞比例>10%者3例，占总病例的13.04%，占IM病例的30.00%。

表1 全身其他系统的临床表现及实验室检查结果Table 1 Clinical manifestations and laboratory examination results of other systemic systems

2.5 治疗及预后

1例EBV-HLH患儿因全身并发症转内科治疗，随后失访。余22例患儿中，20例予以单纯保守治疗，2例保守治疗无效后行皮下脓肿切排手术。所有患儿平均住院时间为14.2 d。临床治愈出院4例(17.39%)，患儿眼部症状及体征消失，且实验室检查异常指标基本恢复正常。好转出院18例(78.26%)，好转出院患儿的眼部表现主要为鼻根部泪囊区皮肤呈深红色，可扪及条索样或颗粒感无痛性硬结，实验室检查异常指标恢复正常或好转。2例手术患儿出院时皮肤切口愈合良好。至随访结束，22例患者预后良好，未见复发病例，未出现皮肤瘘口、慢性泪囊炎以及全身其他系统疾病等严重并发症。

3 讨论

儿童非肿瘤性EBV感染疾病主要包括IM、慢性活动性EBV感染(chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV)和EBV-HLH。EBV感染约50%表现为IM[3]。EBV感染最常见的眼部表现是轻度的滤泡性结膜炎[4]。李中跃等[5]报道EBV的首发症状中眼睑浮肿约3.2%。有文献报道300例IM患者中，有1例可能会发生泪腺炎[6]。也有病例报道急性泪囊炎是一种罕见的IM并发症[7]。我们收集的23例首诊于眼科的EBV感染病例中，继发眼病主要为泪器疾病，而非文献报告的结膜炎。最多见的是急性泪囊周围炎13例(56.52%)，其次是急性泪囊炎和急性泪腺炎。其原因我们认为，由于EBV感染继发结膜炎通常症状轻微，而这些存在轻微眼表受累的病例，可能会因其全身其他系统的症状更为严重而忽略了眼部病情，因此并未首诊于眼科。

急性泪囊炎常见于成人和有先天性鼻泪管阻塞的婴儿，在既往无溢泪或眼睑红肿症状的儿童中并不常见。通常表现为泪囊区红肿并可蔓延至鼻根，沿着眼睑波及整个面颊，进一步加重形成泪囊周围炎及眼睑蜂窝织炎。而单纯的泪囊周围炎一般为泪道周围组织的感染，感染往往从临近组织扩散至泪囊周围，泪道本身正常。两种疾病均以泪囊区皮肤红肿为主要表现，因此需要仔细鉴别。本组所有病例都出现了不同程度的眼睑和(或)泪囊区皮肤红肿，可扪及条索样或颗粒感硬结，其次是溢泪(39.13%)、眼分泌物增多(21.74%)等症状。除明确是否存在溢泪的症状外，我们的研究结果提示影像学的检查有着重要意义。急性泪囊周围炎患儿CT检查主要表现为眼睑及泪囊区的团片状软组织密度影，强化扫描呈不均匀强化。而急性泪囊炎患儿CT检查提示同时还存在泪囊肿胀、鼻泪管扩张。原发性EBV感染继发泪器感染的发病机制尚不明确。已知易感染EBV的细胞包括B淋巴细胞、上皮细胞和涎腺导管细胞。我们推测，一方面泪道的上皮和泪腺腺泡结构存在组织易感性，可造成EBV定植。另一方面口咽及鼻咽上皮和密集的淋巴丛感染EBV后炎症易上行侵袭泪道及其周围组织。上皮细胞感染引起细胞肿胀和溶解，同时淋巴细胞浸润增生，导致暂时性鼻泪管阻塞。随后泪液引流停滞和泪道内分泌物的积累为感染提供了微环境，继发急性细菌性泪囊炎。好转出院患儿的眼部表现主要为鼻根部泪囊区皮肤呈深红色，可扪及条索样或颗粒感无痛性硬结，也进一步验证了我们所推测EBV感染导致泪器的炎性反应是属于慢性增生性而非急性化脓性炎性反应。本组所有病例均行脓液或眼分泌物细菌培养，其中5例培养结果阳性，2例培养出金黄色葡萄球菌，3例培养出肺炎链球菌，均为毒力较强的细菌。而检出率不高的原因，考虑与部分患儿受检前已局部使用过抗生素滴眼液有关。

23例EBV感染患儿中确诊IM 10例(43.48%)，EBV-HLH 1例(4.35%)，其余12例(52.17%)均为其他非典型性EBV感染。本组病例的全身症状体征主要为颈部淋巴结肿大、扁桃体炎、发热等。这一结果与IM典型临床“三联征”相符合。实验室检查显示外周血白细胞、血沉、C反应蛋白增高，提示全身的细菌感染。外周血异形淋巴细胞比例>10%者3例，占总病例的13.04%，占IM病例的30.00%。与高立伟等[8]报道儿童IM外周血异形淋巴细胞>10%的病例占37.3%的研究结果相近。本组患儿外周血中淋巴细胞百分比(54.90±17.08)%升高不明显，我们考虑与本组中非典型性EBV感染病例较多有关。原发性EBV感染的不典型表现包括：无临床表现或仅有类似上呼吸道感染的轻微表现，多见于婴幼儿；临床表现不符合典型IM的临床特征，而以某一脏器受累为主，如间质性肺炎、肝炎及脑炎等[2]。本组中的非典型EBV感染病例即全身症状体征轻微，以眼部受累为主要表现。

本组患儿均首诊于眼科，1例EBV-HLH患儿因全身并发症转科治疗，随后失访。余22例中20例予以单纯保守治疗，2例保守治疗无效后行皮下脓肿切排手术。我们在治疗中加入体外培育牛黄，口服联合外敷。祖国医学中儿童IM属“温热症”“温病”“瘟疫”等范畴，致病的主要因素为热毒之邪，其病机本质可概括为热、毒、痰、瘀[9]。体外培育牛黄具有明显的抗炎、解毒等作用，为清热解毒良药，善治痈疽疔毒等热毒蕴结证，单用、外用皆有效[10]。且文献报道将体外培育牛黄用茶油调制成糊状治疗疖肿，以天然牛黄(京牛黄)作为对照，疗效无显著性差异[11]。本组病例多为湿热、火毒等所致，体外培育牛黄清热解毒，内服外敷切中病机，因此具有良好的疗效。临床治愈出院4例(17.4%)，好转出院18例(78.3%)。好转出院患儿的眼部表现主要为鼻根部泪囊区皮肤呈红色，可扪及条索样或颗粒感硬结。戚东桂等[12]提出EBV感染B淋巴细胞在不断增殖的同时，通过释放完整的病毒颗粒，引起一系列免疫反应，经过4～6周，免疫反应使得EBV感染的细胞显著减少，之后IM自愈。本组中所有患儿平均住院时间约为2周，在局部细菌感染控制后，EBV感染产生的免疫反应并未完全消退，因此大部分病例均为好转出院。泪囊区扪及条索样或颗粒感硬结可能仍为EBV相关性淋巴细胞增殖性反应的结果。最终泪道的通畅以及各种症状的缓解是随着上皮水肿和淋巴细胞增生的逐步好转而实现。而至随访结束，22例患者预后良好，未出现皮肤瘘口、慢性泪囊炎以及全身其他系统疾病等严重并发症。

儿童EBV感染常继发泪器系统的感染。因此，在既往无溢泪或眼睑红肿症状的儿童患急性泪囊炎、急性泪囊周围炎以及急性泪腺炎时需要明确是否存在EBV感染。一旦确诊EBV感染，应进行积

极对因治疗，大多数病例通过保守治疗可以治愈，少部分病例需要手术治疗，总体预后良好。