儿童及青少年分化型甲状腺癌的外科治疗及复发影响因素分析

菅雁兵，王 冰，苗 欣，万 政，肖元宏，田 文

解放军总医院第一医学中心，北京 100853 1 普通外科；2 小儿外科

近年来儿童及青少年( ≤18 岁) 甲状腺癌发病率呈上升趋势，2010 年其发病率约0.44/100 000，并以每年增加1.0% 的速度递增，约占儿童及青少年头颈部恶性肿瘤的7%[1-3]。儿童及青少年甲状腺处于成长发育期，儿童及青少年甲状腺癌患者临床表现、病理特征及预后与成人患者不同，对死亡风险较低的儿童患者遵循成人患者治疗指南不妥，可因过度治疗导致罹患二次肿瘤的风险增加[4]。2015 年美国甲状腺学会(ATA) 发布的《儿童甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》为儿童及青少年甲状腺结节及分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC) 的临床诊疗提供了参考[4]。儿童及青少年甲状腺癌患者临床表现有肿瘤体积大、淋巴结及远处转移发生率高、临床分期较晚等特点，其预后受多种因素影响。本文回顾性分析46例儿童及青少年DTC 患者的临床资料，探讨儿童及青少年DTC 患者的外科治疗及复发影响因素。

资料与方法

1 资料 收集解放军总医院第一医学中心2015 年1 月- 2019 年12 月收治的儿童及青少年甲状腺癌患者的临床资料。纳入标准：1) 年龄≤18 岁；2) 术后病理为分化型甲状腺癌；3) 甲状腺癌初治患者。符合纳入标准46 例，其中男性12 例，女性34 例，男女比例1 ：2.83，年龄8 ～ 18(15.48±2.35) 岁。

2 手术方式及术后治疗 46 例DTC 患者均行手术治疗，其中28 例行双侧甲状腺全切，15 例行单侧腺叶切除( 左5 例，右10 例)，3 例行患侧腺叶切除+ 对侧近全切。46 例均行中央区淋巴结清扫术，18 例行单侧方区淋巴结清扫术，3 例行双侧方区淋巴结清扫术。46 例术后均口服左甲状腺素钠片行促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH) 抑制治疗，依据双风险评估的TSH 抑制治疗目标制订个体化治疗方案。26 例术后行放射性131I 治疗。

3 术后病理 术后病理示甲状腺乳头状癌44 例(95.7%)，甲状腺滤泡性癌2 例(4.3%) ；肿瘤位于单侧叶36 例(78.3%)，双侧叶9 例(19.6%)，峡部1例(2.1%) ；肿瘤最大径为0.2 ～ 4.5(2.01±1.11) cm，其中肿瘤≤2 cm 者27 例(58.7%)，2 ～ 4 cm 者16例(34.8%)，≥4 cm 3 例(6.5%)。中央区淋巴转移36 例(78.3%)，侧方区淋巴转移17 例(36.9%)。

4 随访方式 采用门诊随访及电话随访，随访至2020 年5 月。

5 统计学分析 使用SPSS24.0 进行研究资料分析。观测资料主要为计数资料，以例数及率描述。两组间比较为χ2检验。影响因素的综合分析为多因素非条件logistic 回归，采用逐步后退法进行变量的选择和剔除。统计推断的检验水准为双侧α=0.05。

结 果

1 随访情况 46 例患者均获得有效随访，随访周期5 ～ 59(30.9) 个月。12 例术后复发，其中9 例出现淋巴结转移行再次手术，3 例因残余对侧腺体出现甲状腺癌而行手术治疗，2 例分别于术后16 个月和31个月发现肺转移，其余预后良好未见复发征象。

2 单因素分析 单因素分析显示：腺外侵犯、中央区淋巴结转移、侧方区淋巴结转移、淋巴结清扫范围、多灶性及术后放射性131I 治疗与术后复发相关(P ＜0.05)，而患者年龄、性别及肿瘤大小与DTC 复发的相关性不显著。见表1。

3 多因素分析 建立非条件logistic 回归模型，以术后复发状况为应变量，赋值1= 复发，0= 否。以前述单因素分析( 表1) 中P ＜0.10 的指标/ 因素为自变量。考虑到本研究样本量太小，由临床人员和统计人员会商，仅选择多灶性、腺外侵犯及中心淋巴结转移三个指标纳入进行回归。各变量见表1。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。回归结果显示多灶性、腺外侵犯是术后复发的独立危险因素(OR 均＞1)。见表2。

讨 论

DTC 在儿童及青少年中较少见，全球年发病率为0.02 ～ 0.1/100 000，在10 岁后明显增加[5]。青春期前男女发病率基本相同，青春期女性发病率明显增加，男女比例约为1 ∶2.5，甲状腺癌成为青春期女性第二常见的恶性肿瘤[6]。甲状腺乳头状癌占90%以上；滤泡性癌占5% ～ 10%，主要发生在年龄稍大的儿童中；髓样癌、低分化癌及未分化癌在儿童时期极为罕见[7-8]。

儿童及青少年甲状腺癌首选手术治疗。2015年美国甲状腺学会(ATA) 发布的《儿童甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》( 以下简称指南) 中建议对儿童及青少年甲状腺癌行甲状腺全切除术[4]。其争议主要集中在“超低危”患者术式的选择。“超低危” 患者是指病理提示甲状腺乳头状癌、病灶局限在一侧叶、直径小于1 cm、无包膜外侵、术前未见可疑转移性淋巴结且排除远处转移的患者。对此有两种观点，即甲状腺全( 或近全) 切除术和单侧腺叶切除术。主张前者的学者认为儿童及青少年甲状腺癌淋巴结转移率及复发率高，全切或近全切后利于术后清甲治疗[9]；主张后者的学者认为儿童及青少年甲状腺癌术后生存率极高，且各医院医疗条件参差不齐，甲状腺全切除术并发症发病率高达51.4%[10]。笔者认为，对于“超低危”患者可行腺叶切除术，以降低术后声音嘶哑、低钙血症等并发症的发生率。而对于滤泡癌、髓样癌、低分化及未分化癌、乳头状癌中病灶位于双叶、肿瘤外侵、术前穿刺病理证实转移性淋巴结、有远处转移的患者均应行甲状腺全切除术以降低局部复发率，更利于术后行131I 治疗和甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg) 监测，及时发现复发征象。

对于是否行预防性中央区淋巴结清扫指南中尚存争议。目前主流观点建议行预防性清扫，主要考虑儿童及青少年甲状腺癌中央区淋巴结转移率高达46.51% ～ 60.00%，局部复发率高达22% ～46%[11]。本研究中中央区淋巴结转移率为78.2%，预防性清扫有利于清除病灶和降低复发率。而少部分学者则强调盲目扩大手术范围可致并发症发病率高达51.4%，不建议行预防性清扫[10]。笔者认为，推荐常规行预防性中央区淋巴结清扫，但要根据患者术中情况及术者经验决定。预防性颈侧方区淋巴结清扫是不推荐的，需病理学证据支持，若细胞学诊断模棱两可则可行洗脱液中的Tg 检测。

指南中推荐对无法手术切除的局部摄碘病灶、有淋巴结转移、确定或可疑的远处摄碘病灶患者应用131I 治疗。对于儿童及青少年甲状腺癌术后131I治疗目前尚无权威机构规定合理剂量，均为经验性用药。儿童及青少年131I 治疗后需警惕罹患二次肿瘤的风险，其发生率约为0.044% ；罹患唾液腺恶性肿瘤的风险约为0.017% ；当累积计量达80 MCI时罹患肺纤维化的风险约为1%，当累积计量达300 MCI 时有造成永久性不孕不育的风险，达到800 MCI 时60% 的女性和超过90% 的男性可罹患永久性不孕不育[9]。

表1 儿童及青少年DTC 患者术后复发影响因素单因素分析(n, %)Tab. 1 Univariate logistic analysis of factors influencing recurrence of DTC in the children and adolescents (n, %)

表2 儿童及青少年DTC 患者术后复发影响因素多因素分析Tab. 2 Multivariate logistic analysis of factors influencing recurrence of DTC in the children and adolescents

TSH 抑制治疗是甲状腺癌术后目前公认的有效治疗手段，同成人一样，儿童及青少年甲状腺癌术后根据肿瘤复发危险度分层和TSH 抑制治疗不良反应风险分层，制订个体化治疗方案。最佳目标值应满足：既能降低DTC 的复发率、转移率和病死率，又能减少外源性亚临床甲亢导致的不良反应以提高生活质量[12]。

在分析术后复发因素时，年龄和性别一直被认为是重要考量因素。Demidchik 等[13]对740 例年龄≤15 岁的DCT 患者随访分析认为，年龄和性别是远处转移的影响因素，患者年龄越小，细胞增殖能力越强且发生基因变异的可能性越大，同时考虑女性雌激素分泌不平衡，易出现肺转移，而肺转移在儿童及青少年DCT 远处转移中最为常见；但也有国内学者研究发现，年龄对儿童及青少年患者5 年生存率无明显影响[14]。本研究单因素分析显示年龄和性别不是DCT 术后复发相关影响因素。

国内外学者对肿瘤大小及腺外侵犯是否为儿童及青少年DCT 术后复发影响因素结论不一，焦赞等[15]对56 例14 岁以下儿童DCT 病例进行术后复发单因素分析显示，肿瘤直径＞2 cm 及肿瘤外侵是影响术后复发的影响因素。而靳士强和孟玉梅[16]认为，肿瘤大小及腺外侵犯与儿童及青少年DCT 术后复发不相关。本研究中通过单因素和多因素分析显示肿瘤大小不是影响儿童及青少年DCT 术后复发的相关因素。本研究中26 例出现腺外侵犯，单因素及多因素分析结果均显示腺外侵犯是影响儿童及青少年DCT 术后复发的独立危险因素。眭慧敏等[17]通过对69 例儿童及青少年DCT 患者进行研究显示，肿瘤多灶的DTC 患者更易出现远处转移。本研究结果支持此观点，12 例DCT 复发病例中，肿瘤多灶者10 例，单因素及多因素分析均显示多灶性是影响DCT 术后复发的独立危险因素。

颈部淋巴结转移在儿童患者中较为常见，儿童及青少年转移率高达80%[11]。国内外学者研究表明颈部淋巴结转移是影响儿童及青少年DCT 预后的重要因素[17]。本研究中淋巴结转移率高达79%，其中中央区淋巴结转移率为78.2%，颈侧方区淋巴结转移率为36.9%，单因素分析结果显示颈部淋巴结转移为儿童及青少年DCT 术后复发的影响因素，但多因素分析显示颈部中央区及侧方区淋巴结转移不是术后复发的独立危险因素。此结论考虑与样本量少有关。对此手术时需规范颈部淋巴结清扫的操作及范围，中央区预防性清扫有利于病灶的清除和降低复发率，依术前超声及穿刺病理决定是否行治疗性颈侧区淋巴结清扫。

放射性131I 治疗对转移病灶有较好的治疗效果，可降低DCT 复发的风险，但不推荐作为常规治疗。本研究单因素研究结果显示，放射性131I 治疗是术后复发的影响因素，但多因素分析由于样本数量限制，未进行进一步分析。样本量不足是本文最大的局限性。

综上，儿童及青少年甲状腺癌的发病率逐年升高，具有恶性程度高、复发率高、生存期长的特点。其精确诊断、个体化治疗及规范化随访具有重要意义。本研究单因素分析显示腺外侵犯、中央区淋巴结转移、侧方区淋巴结转移、淋巴结清扫范围、多灶性及术后放射性131I 治疗与术后复发相关(P ＜0.05)，logistic 回归结果显示，多灶性、腺外侵犯是术后复发的独立危险因素。选择合理手术方式，术后行个体化TSH 抑制治疗，必要时行放射性131I 治疗，遵循规范化随访，努力降低复发率，提高生存率，改善预后，以达到满意的治疗效果。