紫杉醇联合阿帕替尼对比单药紫杉醇二线治疗胃癌的真实世界前瞻性研究*

胃癌是中国发病率较高的恶性肿瘤，由于胃癌患者就诊时多为中晚期，失去手术时机，因此化疗在胃癌治疗中起着重要作用，但临床上部分胃癌患者化疗后甚至化疗中仍出现病情进展，化疗的耐药问题已引起广泛重视。阿帕替尼是中国自行研制的一种小分子血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制为高度选择性竞争细胞内血管内皮细胞生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）的ATP 结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织新血管生成。有报道表明阿帕替尼可降低移植瘤的P-糖蛋白[1-3]，临床证实二线治疗失败后的晚期胃癌患者在使用阿帕替尼后死亡风险下降近40%[4]。本研究旨在观察紫杉醇联合阿帕替尼对比单药紫杉醇二线治疗胃癌的疗效及安全性，并进一步研究探讨阿帕替尼作用机制，其中阿帕替尼如能抑制肿瘤细胞P-糖蛋白的表达而增加化疗药物抗肿瘤的疗效，则有望逆转药物耐药，使胃癌患者化疗疗效增加，延长胃癌患者生存期。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2017年3月至2018年3月就诊于内蒙古医科大学赤峰临床医学院经病理检查确诊为胃癌的60例患者。纳入标准：1）经一线（氟尿嘧啶类联合铂类）治疗后进展的HER-2阴性的晚期胃癌患者，所有患者均经CT检查至少有1个可测量病灶；2）美国东部肿瘤协作组（ECOG评分）0～2分，预计生存超过3个月；3）患者接受化疗且无化疗禁忌证；4）患者及家属均知情同意。排除标准：1）接受放化疗的患者在治疗完成后（末次用药）距离入组前时间不足4周；2）严重高血压病，经过规范的降压方案治疗血压不能控制于140/90 mmHg及以下者；3）明显出血倾向患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案组：采用紫杉醇联合阿帕替尼的方案进行治疗。紫杉醇：175 mg/m2，d1，在每周期化疗的第1天进行静脉点滴，21天为1个化疗周期；阿帕替尼：250 mg，口服，1次/天，如出现3～4级不良反应，减量或停用。2个化疗周期结束后评价近期疗效，长期随访患者，观察其远期治疗效果。单药组：紫杉醇，175 mg/m2，在每周期化疗的第1天进行静脉点滴，21天为1个化疗周期，2个化疗周期后评估该方案近期疗效，长期随访患者，观察其远期治疗效果。

1.2.2 观察指标 治疗每2个周期进行疗效评价，采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）进行评定：完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）及疾病进展（progressive disease，PD）。观察的主要终点为两组患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS），次要终点为疾病控制率（disease control rate，DCR）、客观缓解率（objective response rate，ORR）、安全性。PFS定义为治疗开始直至肿瘤进展、患者死亡的时间；ORR=CR+PR；DCR=CR+PR+SD。不良反应按照常见不良事件评价标准（CTCAE 4.0）进行评价，毒性反应按照血液学毒性与非血液学毒性进行分类，按照Ⅰ～Ⅳ度进行分级。

1.3 统计学分析

采用SPSS 24.0软件进行统计学分析，计量资料用t检验，计数资料用χ2检验，单因素生存采用Kaplan-Meier分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 联合组及单药组临床病例资料

联合组：年龄50～70岁，中位年龄60.8岁；男性22例，女性8例。病理类型：低分化腺癌12例，中分化腺癌10例，黏液腺癌5例，印戒细胞癌3例。肝转移11例，同时性肝肺转移5例，胃周淋巴结、腹腔淋巴结、颈部淋巴结转移14例。

单药组：年龄50～70岁，中位年龄59.87岁；男性21例，女性9例。病理类型：低分化腺癌12例，中分化腺癌12例，黏液腺癌4例，印戒细胞癌2例。肝转移12例，同时性肝肺转移5例，胃周淋巴结、腹腔淋巴结、颈部淋巴结转移13例。

患者临床资料差异无统计学意义（P＜0.05），各亚组之间分布均衡（表1）。

表1 患者临床病例资料

2.2 联合组与单药组在疗效上的观察

联合组及单药组根据RECIST 1.1 标准全部可评价疗效。其中联合组无CR（0/30），PR占13.33%（4/30），SD占80.00%（24/30），PD占6.67%（2/30）。ORR为13.33%，DCR为93.33%（24/30）。单药组无CR（0/30），PR占3.33%（1/30），SD占63.33%（19/30），PD占33.33%（10/30）。ORR为3.33%，DCR为66.67%（20/30）。联合组与单药组相比，ORR、DCR 相比差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。PFS 相比差异有统计学意义（P＜0.000 1，图1）。

2.3 联合组与单药组的不良反应观察

全部60例患者的不良反应包括血液学毒性及非血液学毒性，其中血液学毒性为白细胞降低、血红蛋白降低、血小板降低、转氨酶升高、胆红素升高、肌酐升高、尿素氮升高。结果显示：联合组血液学毒性与单药组相比差异无统计学意义（（P＞0.05，表3）。非血液学毒性为恶心呕吐、食欲减退、腹泻、高血压、蛋白尿、头疼、手足综合症。结果显示：联合组非血液学毒性与单药组相比，高血压发生率差异具有统计学意义（P=0.03，表4），其余非血液学毒性差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 联合组与单药组治疗效果比较

图1 联合组与单药组的PFS

表3 联合组与单药组血液学毒性观察

表4 联合组与单药组非血液学毒性观察

3 讨论

胃癌在全球发病率已位居第4位，每年新增病例100万例，死亡人数超过70万例[5]，是导致癌症相关死亡的第二大原因。据最新统计数据显示，中国每年胃癌新发病例约60万例，占全球比例一半以上，每年死亡约49万例[6]。由于早期胃癌临床症状及体征不典型，导致很多患者就诊时已失去手术机会。对于局部转移性胃癌患者手术联合放疗、化疗5年生存率仅为25%～35%[7]，晚期胃癌的治疗仍是临床治疗的难点。

美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌指南推荐一线治疗胃癌的化疗方案包括多西他赛、表阿霉素、伊立替康、铂类、氟尿嘧啶类等药物的两药或三药联合；而二线化疗药物则选择紫杉类或伊立替康单药[8-10]。紫杉醇为抗微管药物[11-12]，有报道表明紫杉醇可通过激活PI3K/AKT通路、线粒体通路、EGFR通路、MEK-ERK信号通路等[13-16]发挥抗肿瘤作用，其在早期进展期的肿瘤中表现出较好的治疗效果，但在晚期和复发性肿瘤中，患者对紫杉醇治疗的总体反应呈明显下降的趋势。研究表明，在紫杉醇耐药细胞系中，多药耐药基因1高达96%[17]。

甲磺酸阿帕替尼是口服的治疗胃癌的抗血管生成药物。阿帕替尼治疗经二线及二线以上治疗失败的晚期胃癌患者，死亡风险下降接近40%。阿帕替尼可通过抑制多药耐药基因1，多药耐药相关蛋白和乳腺癌耐药蛋白的转运功能来逆转多药耐药[18]，研究表明在ABCB1 耐药的KBv200 肿瘤细胞裸鼠移植模型中阿帕替尼能显著提高紫杉醇的药效[1]。

本研究入组患者为经一线（氟尿嘧啶类联合铂类）治疗后进展的HER-2 阴性的晚期胃癌患者。单药组给予单药紫杉醇化疗，联合组给予紫杉醇联合阿帕替尼治疗，观察的主要终点为两组患者的PFS，次要终点为DCR、ORR、安全性。结果显示，联合组患者的PFS 优于对照组。联合组DCR、ORR 高于单药组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；联合组高血压发生率高于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05），其余不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

紫杉醇联合阿帕替尼对比单药紫杉醇二线治疗胃癌可取得较好的临床疗效，联合组PFS、DCR、ORR均优于单药组，虽然联合组DCR、ORR较单药组相比差异无统计学意义，但联合组组患者的PFS较单组延长，差异有统计学意义（P＜0.05），且联合组不良反应可耐受，安全性良好。本研究目前尚未统计患者总生存期，未来研究将继续随访患者的生存期及药物的远期不良反应。