肉瘤样肝癌24例临床分析*

原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第五大常见恶性肿瘤，在肿瘤相关死因中居第2位[1-2]。肉瘤样肝癌（sarcomatoid hepatocellular carcinoma，SHC）是HCC的一种罕见病理亚型，占1.8%～3.9%[3]。Jernigan等[2]报道相比于欧洲白种人，亚洲人种出现肉瘤样亚型HCC比例较低，且SHC在临床侵袭性高，预后差。本研究回顾性分析郑州大学第一附属医院24例SHC患者的临床资料，以提高临床医生对该病的了解。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2015年1月至2019年12月在郑州大学第一附属医院病理确诊为SHC患者24例，占此期间确诊肝癌患者总数的0.83%（24/2891）。男性16例、女性8例，男女比例2：1。发病年龄为44～79岁，中位年龄55岁。14例感染乙肝，2例感染丙肝，8例未感染肝炎病毒。病灶位于肝左叶6例，肝右叶14例，肝内多发3例及肝尾状叶1例。按照国际抗癌联盟（UICC）/（AJCC）发布的肝癌TNM分期（第八版），Ⅰ期2例、Ⅱ期1例、Ⅲ期6例、Ⅳ期15例。平均肿瘤长径6.27（1.94～14.9）cm，见表1。

表1 24例SHC患者临床特征

临床表现：24例患者临床表现多样，腹痛占多数。14例以腹痛或腹胀为主诉，其中3例伴发热，3例伴皮肤及巩膜黄染。4例以发热为主诉，其中1例伴小便黄染，1例伴乏力、纳差。余6例症状散发，2例咳嗽伴胸闷，1例头晕伴下肢水肿，1例皮肤红疹，1例纳差，仅1例为体检发现。

超声表现：7例行彩超检查，5例提示肝内实性低回声包块，形态欠规整，可成分叶状。1例提示高回声。1例不均质回声，未见血流信号。

CT表现：21例行CT检查，平扫肝内病灶为低密度影，边缘欠清（图1A），CT增强示边缘强化，或轻度不均质强化，静脉期强化降低（图1B、C）。其中3例出现门脉栓子，1例可见下腔静脉癌栓，图像表现为下腔静脉增宽，增强扫描见充盈缺损（图1D）。疑为肝脓肿2例，疑为胰腺占位并肝转移1例，疑为囊腺瘤、错构瘤各1例。

MRI表现：5例行MRI检查，平扫肝内可见块状异常信号，T1WI上呈较低或等信号，T2WI上呈稍高信号（图2A），压脂像呈高信号，DWI 示扩散受限（图2B）。注入对比剂增强后，病灶边缘明显强化，静脉期较动脉期强化降低。疑为胆管错构瘤1例。

图1 SHC患者CT特征

图2 SHC患者MRI特征

1.2 治疗方法

除去3例失访者，Ⅰ、Ⅱ期患者均行外科手术；Ⅲ期患者50%行外科切除术，33.4%行局部治疗。Ⅳ期患者25%行外科切除术，58.3%行化疗、靶向或联合免疫治疗。

具体治疗措施：1例行肝移植并接受后续治疗，3例行单纯手术切除，5例行肝切除术后接受后续治疗。4例行单纯化疗，3例化疗联合其他治疗。3例行单纯局部治疗。单纯口服阿帕替尼和对症支持治疗各1例，见表2。

临床病理特征：9例术后肿物切面可呈灰红、灰黄、灰白，质软、软到中或中到硬，可见坏死。肉眼见3例界清，余界线欠清或模糊，均无包膜形成。24例均包含癌和肉瘤样成分，且肉瘤样成分占比＞50%。光镜下可见深染核异型细胞，典型肉瘤样成分镜下细胞多呈梭形（图3A）。所有患者免疫组织化学结果：13例AE1/AE3+，13例CK8/18+，12例CK+（图3B），3例EMA+（图3C），14例Vim+（图3D），1例SMA+（表2）。1例术后标本接受NGS基因检测，显示9个基因突变：PTEN、TP53、LRP1B、FAT3、ARAF、HGF、DIS3、CREBBP、DNMT1，前5个基因突变丰度均在20%以上。

表2 24例SHC患者的具体资料

表2 24例SHC患者的具体资料（续表2）

图3 SHC患者病理学特征

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行数据分析。无病生存期（disease-free survival，DFS）即自手术切除之日至影像学确认肿瘤复发或末次随访日或死亡时间。总生存期（overall survival，OS）即自病理确诊之日至末次随访日或死亡时间。以Kaplan-Meier曲线分析DFS和OS。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

采用电话对患者随访，随访截至2020年5月。随访1～39.7个月，中位随访时间4.8个月，3例患者失访。随访过程中19例患者死亡，1例患者腹膜转移后失访，1例肝移植患者在随访截止仍存活，长达39.7个月。9例术后患者中位OS为4.7个月，中位DFS为2.3个月（4例出现肝内转移，1例出现膈下转移，1例出现胸膜及贲门口淋巴结转移，余3例未见明显复发转移迹象）。Ⅲ～Ⅳ期患者中位OS为4.8（1～10.1）个月，其中手术（6例）与非手术（12例）组中位OS无显著性差异（3.4个月vs.5.1个月，P=0.844）。

3 讨论

SHC是一种罕见的原发于肝脏的上皮性恶性肿瘤，由于多数文献仅为个案报道，临床医生对于SHC的起因、治疗及预后尚在探索阶段。其发生可能与病毒感染、肝硬化、放疗、化疗及介入治疗等有关[1，4]，本研究24例患者肝炎病毒感染者占66.7%，肝硬化者占79.2%，2例患者病理确诊前行TACE术。典型的SHC组织内包含明确的恶性上皮性成分和梭形细胞等肉瘤样成分，多数学者认为后者由前者转化而来，并非真正的间叶组织[5-6]。其电镜下的特征：癌细胞可见中间丝蛋白，肉瘤样成分有桥粒连接、张力微丝、前黑色素颗粒等超微结构，并可显示两种成分的移行过渡[6]。因此国外文献中的梭形细胞癌（spindle cell carcinoma）、多形性癌（pleomorphic carcinoma）及化生性癌（metaplastic carcinoma），均可描述肉瘤样癌[3]。

SHC 多发生于中老年，本研究24例患者中位年龄55岁，男性多见。患者临床表现多样，包括腹痛、腹胀不适、黄疸以及肿瘤性发热等[4，7]。若患者合并肝硬化，可伴肝硬化失代偿的临床表现。本研究14例患者均出现腹痛或腹胀，7例出现发热。AFP作为普通型肝癌的特异性肿瘤标志物，既往文献提示在SHC中诊断意义不大[4]，本研究中仅2例（8.3%）出现AFP的升高。

SHC 病灶生长快，侵袭性强，本研究平均肿瘤长径6.27 cm，有报道可达8.5 cm[3]。分化差的肉瘤样癌细胞生长迅速，新生血管不能及时供养恶性细胞以至瘤体中心坏死，影像学可有相应表现。彩超多显示病灶低回声或混合回声，瘤体周边可见环状血流信号。但彩超特异性低，不易准确定位，本研究1例彩超示肝右前叶8 mm×10 mm高回声结节，余未见异常，后复查CT却发现肝右叶97 mm低密度影，与彩超结果不符。SHC的CT 平扫病灶密度低于正常肝组织，中心可见更低密度影，部分可因纤维间隔的形成表现为分隔状。增强CT动脉期可见周边环形强化或不规则斑片状强化，中央区域强化不明显，延迟期周边呈轻度强化[4-8]。MRI表现上，T1WI呈较低或等信号，T2WI呈稍高信号，用GD-DTPA对比增强，强化特点与增强CT类似，但坏死区域无强化[8-10]。临床中可在影像学上根据普通型肝癌“快进快出”的特点与其鉴别。

SHC是一类具有肉瘤样成分的癌种，其明确的病理学特点有2方面：1）癌与肉瘤样成分均存在，肉瘤样成分占比＞50%；2）免疫组织化学特征：上皮性肿瘤标志物CK、EMA与间叶性肿瘤标志物Vimentin、SMA同时呈阳性，角蛋白CAM 5.2、CK8、CK18、CK19亦可呈阳性[5-6，9]。肿瘤组织内癌和肉瘤样成分可独立或交错分布，周围可见坏死区域。坏死的形成与肉瘤样细胞增殖迅速，或与患者既往行介入治疗等有关。肝细胞癌区域可呈小梁状、巢状或假腺样结构，肉瘤样区域常由交织束状排列的梭形细胞组成。有时异型性明显，细胞形态呈多形性，或伴破骨样巨细胞成分[5]。肉瘤样变的起源机制目前未完全明确，优势学说为肉瘤样成分起源于普通肝癌的转化。目前SHC的基因突变报道较少，但现有文献均发现在肝癌的肉瘤样变亚型常见TP53 突变[11-13]，TP53 突变可促进细胞增殖，上皮-间质转化及血管生成[13]。本研究1例患者的基因检测结果也显示TP53突变。

文献报道SHC术后中位OS约8个月，术后1年OS率仅22%左右[1，6，14]。本研究术后中位OS仅4.7个月，可能与手术患者Ⅲ～Ⅳ期占比高有关（66.7%）。Wu 等[3]收集美国国家癌症数据库（National Cancer Database，NCDB）近11年内104例SHC 临床资料，发现Ⅰ期与Ⅱ～Ⅳ期的OS 均差异有统计学意义，而Ⅱ～Ⅳ期之间的OS 均差异无统计学意义，其中Ⅲ期和Ⅳ期的中位OS分别为4.1个月和3.6个月。本研究中Ⅲ～Ⅳ期患者占87.5%，中位OS为4.8个月，比文献报道高，可能的原因：1）本文样本量较小。2）Wu等[3]研究中对症支持治疗占姑息治疗患者总数53.1%，而本研究中仅1例行对症支持治疗，余患者均行化疗、口服靶向药或联合免疫治疗。

目前针对SHC尚无明确治疗指导策略。对于早期（Ⅰ～Ⅱ期）患者可行外科切除、肝移植或局部消融。然而外科手术的治疗效果仍不确切，SHC术后短者2个月复发[4]，长者可生存35个月[6]。本研究认为可能与患者手术耐受程度、肿瘤大小、营养状况、是否行R0 切除、残余肝体积以及是否行扩大淋巴结清扫有关。Kan等[7]报道术后接受后续治疗对比单纯手术，DFS分别为6.6个月与5.0个月，OS分别为8.6个月与5.0个月（P＜0.05），提示术后接受后续治疗较单纯手术更能使患者受益。本研究8例行外科切除治疗，5例术后接受进一步治疗，平均生存期5.5（2.5～10.1）个月，而3例仅行手术切除，平均生存期2.3（1～3.4）个月。本研究患者术后最快1个月死亡，该患者瘤体较大（12 cm），术后病理提示肝门部淋巴结转移，生存期短可能与术后残余肝体积不足、淋巴结转移等有关。对于瘤体较大患者，可术前行TACESPVE使栓塞侧肝体积缩小，非栓塞侧肝叶增生，顺利完成二期根治性肝切除术[15]。既往文献报道2例SHC患者行肝移植后6个月出现肝内复发，肿瘤直径＞3 cm，分化差和血管侵犯是肝移植后肝内复发的高危因素[16]。本研究肝移植患者肿瘤最大直径2.5 cm，肝门脉管未见癌累及，肝移植术后规律化疗并口服安罗替尼，生存期可长达39.7个月，对于临床医生有一定参考意义。

对于Ⅲ～Ⅳ期患者，可行全身化疗、TACE 或局部消融来降低肿瘤负荷，但仍缺乏大样本研究证实其可靠疗效。本研究Ⅲ～Ⅳ期患者中，接受手术组与非手术组中位OS 无显著性差异，提示手术对于晚期SHC并不优于姑息治疗。肉瘤样癌常用化疗药物包括多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、铂类以及氟尿嘧啶类，GP（吉西他滨联合顺铂）和TP（紫杉醇联合顺铂）方案对于晚期肉瘤样癌的无进展生存期和OS 无显著性差异[17]。本研究化疗方案多样，值得注意的是采用“紫杉醇脂质体+阿帕替尼+特瑞普利单抗（toripalimab）”方案治疗的Ⅳ期女性，生存期达9.3个月，高于本研究所有化疗或联合靶向治疗患者。特瑞普利单抗作为国产PD-1单抗，目前尚缺乏治疗SHC的报道，仅1例纳武单抗治疗肺肉瘤样癌术后复发达完全缓解的个案报道[18]。关于晚期或不可切除肝癌的免疫治疗，Finn 等[19]报道与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗显著延长患者PFS（4.3个月vs.6.8个月，P＜0.001），且1年OS 率也显著升高（54.6%vs.67.2%，P＜0.001）。国内一项针对卡瑞丽珠单抗（camrelizumab）二线治疗肝癌的Ⅱ期临床研究，2 周方案疾病控制率为47.7%，2 周方案与3 周方案的中位OS分别为14.2个月和13.2个月[20]。本研究采用免疫治疗的样本少，仍需大样本、前瞻性的临床试验证实免疫治疗在SHC中的确切疗效。

综上所述，SHC 临床罕见，肿瘤大小普遍大于普通型肝癌，且分化差，恶性程度高。对于Ⅰ期患者，可行外科切除或肝移植。行外科手术前应根据患者耐受情况、瘤体大小、治疗成本和收益慎重选择。若瘤体巨大，可术前行介入栓塞术以增加R0 切除率。术后辅助治疗可使患者预后获益。对于Ⅲ～Ⅳ期患者，手术并不能使患者获益，可行全身化疗、口服靶向药、局部治疗等减轻肿瘤负荷。随着免疫治疗的兴起，SHC患者是否可以从免疫治疗中获益是下一步需要探索的问题。