血清CD26对于甲状腺乳头状癌的诊断价值及临床意义

曹丽红 朱玉海 姜若愚

甲状腺癌为常见的头颈部恶性肿瘤。而甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是其最为常见的组织学类型，约占全部甲状腺癌的80%。PTC的组织病理学特点为癌组织结构呈乳头状，并可见砂砾体以及毛玻璃样核等特异细胞核表现[1]。PTC恶性度虽然较低，但其发病率逐年升高。有研究[2]表明2003年至2011年，9年间中国PTC的发病率每年增长均超过20%，中青年人群多发，因此PTC的危害不容忽视。目前，PTC术前诊断的金标准是细针穿刺细胞学技术（fine needle aspiration cytology，FNAC），但是此项技术存在一定局限性[3]。一方面是侵入性操作，患者依从度偏低；另一方面FNAC 获取的组织细胞数量有限，影响诊断的准确性。FNAC还受肿瘤大小、位置和操作人员水平影响，约30%样本不能确诊[4]，而且FNAC的诊断结果并不能评估PTC的预后。目前，PTC 预后的评估主要依据年龄、肿瘤体积等指标，准确性明显不足[5]。基于FNAC 存在上述局限性，本研究探索一种血清学诊断和评估技术，与FNAC配合使用，以提高PTC的疾病诊断和预后评估水平。

CD26（又称dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-4）为一种分布广泛的跨膜糖蛋白，在机体内参与免疫应答、细胞黏附与移行、细胞凋亡等生物学进程[5]。CD26与多种疾病的发生发展有关，尤其在肿瘤研究中其表达水平与肿瘤初始阶段的恶性转化、进展以及免疫调节密切相关[6]。既往研究[7-10]发现，CD26的高表达可促进结肠癌、前列腺癌与急性淋巴细胞性白细胞的增殖与浸润。血液中可溶性CD26（soluble CD26，sCD26）浓度在肝癌、食管癌与结肠癌患者中明显升高，并可以作为这些肿瘤的诊断与预后指标。但是，sCD26在PTC中的生物学作用的相关国内外文献鲜见报道。本研究纳入104例PTC患者、25例甲状腺良性肿瘤患者及55例健康人群，研究其sCD26浓度对于PTC的诊断价值及其与多种临床病理、预后指标的关系，初步揭示sCD26在PTC患者中作为疾病诊断与预后评估指标的可能性。

1 材料与方法

1.1 病例资料

1.1.1 研究组 选取2013年1月至2017年12月天津医科大学总医院行手术治疗的104例PTC患者纳入本研究。纳入标准：1）首诊患者，此前未接受过抗肿瘤治疗；2）术后组织病理学确诊为PTC；3）病例资料完整。排除标准：1）甲状腺复发癌；2）伴发其他病理学类型；3）转移至甲状腺的继发恶性肿瘤。术前B超按照2011年甲状腺影像报告与数据系统（thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS）标准分级[11]。临床分期以美国癌症联合委员会（AJCC）甲状腺癌第8版分化型分期系统为标准。依据手术后病理描述肿瘤直径、淋巴结转移及包膜浸润情况。

1.1.2 对照组 良性病变组：选取2013年1月至2017年12月本院行手术治疗经病理确诊的良性甲状腺肿瘤患者25例。健康对照组：选取2015年7月本院进行体检的健康人群55例。所有被检者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 标本采集与测量 健康对照组及良性病变组患者术前采集空腹外周静脉血。PTC组患者于术前及术后1周采集空腹外周静脉血。对所采集的血液样本行3 000 r/min离心，20 min后提取血清，置于-80℃保存。sCD26检测ELISA试剂盒购自美国Cusabio公司，敏感性为0.39 ng/mL。标准曲线的绘制以及样本的检测按照产品说明书进行。

1.2.2 随访 随访截至2019年12月，所有病例均通过电话方式进行随访，了解患者疾病进展情况，以患者复发、远处转移、死亡为终末点，记录终末点出现的时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计数资料以例（%）表示，计量资料以±s表示，两组均值比较采用t检验，3组均值间的两两比较采用χ2分析及q检验。采用受试者工作特征曲线（ROC）法评价血清sCD26浓度对PTC的诊断价值，将约登指数（YI）最大时的界值定为最佳诊断界值。构成比的比较采用四格表χ2检验分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

PTC组104例患者，其中男性29例（27.9%），女性75例（72.1%），男女比为1：2.59；年龄21～70岁，中位年龄45.1岁，年龄＜55岁88例（84.6%），≥55岁16例（15.4%）。肿瘤大小＜4.0 cm 95例（91.3%），≥4.0 cm 9例（8.7%）。有淋巴结转移52例（50.0%），无淋巴结转移52例（50.0%）。有包膜侵犯58例（55.8%），无包膜侵犯46例（44.2%）。TI-RADS分级4级93例（89.4%），5级11例（10.6%）。临床分期Ⅰ期90例（86.5%），Ⅱ期11例（10.6%），Ⅲ期3例（2.9%）。术后复发转移4例（3.8%），无术后复发转移100例（96.2%）。随访时间23～81个月，中位随访时间48个月。随访期间出现复发及转移4例，包括原位复发1例、颈部复发2例、远处转移（肺转移）1例。

良性病变组25例患者，其中男性8例（32.0%），女性17例（68.0%）；年龄40～78岁，中位年龄53岁，年龄＜55岁11例（44.0%），≥55岁14例（56.0%）。甲状腺腺瘤14例，结节性甲状腺肿11例。健康对照组55例，其中男性20例（36.4%），女性35例（63.6%）；年龄28～65岁，中位年龄45岁，年龄＜55岁41例（74.5%），≥55岁14例（25.5%）。

2.2 各组sCD26浓度检测结果

PTC组患者术前、术后、良性病变组和健康对照组的sCD26浓度平均值分别为（605.57±85.82）、（521.36±60.51）、（515.71±33.25）和（510.89±26.33）ng/mL。经χ2分析得出多组间总体均数比较呈显著性差异（P=0.006）。经两两比较q检验，PTC组患者术前分别与术后和各对照组总体均数比较均呈显著性差异（P＜0.05）。术后组和各对照组间总体均数比较无显著性差异（P＞0.05）。

2.3 sCD26浓度指标对PTC的诊断效能

采用ROC曲线评估sCD26 水平对于诊断PTC的有效性，显示相对于健康对照组，sCD26的浓度为536.70 ng/mL时约登指数最大，为最佳诊断界值。ROC曲线下面积（AUC）为0.88（95%CI为0.85～0.93），对PTC具有较高的诊断价值，在最佳诊断界值下的诊断敏感性为84.70%、特异性为80.55%。相对于良性病变组，sCD26的浓度为545.20 ng/mL时约登指数最大，为最佳诊断界值。AUC为0.85（95%CI为0.82～0.91），对PTC具有较高的鉴别诊断价值，在最佳诊断界值下的诊断敏感性75.50%、特异性91.21%。

2.4 术前sCD26浓度与临床病理指标的关系

PTC组患者根据最佳诊断界值分为sCD26高浓度组（浓度≥536.70 ng/mL）76例和sCD26低浓度组（＜536.70 ng/mL）28例。sCD26高浓度与PTC组患者肿瘤大小≥4.0 cm和临床分期Ⅲ期均呈显著性差异（均P＜0.05），与性别、年龄、淋巴结转移、包膜侵犯、B超分级均无显著性差异（均P＞0.05，表1）。

表1 PTC患者术前sCD26浓度与临床病理指标的相关性例（%）

2.5 sCD26浓度与预后的关系

PTC组患者在随访期间出现预后不良4例，包括肿瘤原位复发1例、颈部复发2例、远处转移（肺转移）1例。由于预后不良患者数量较少，因此合并后进行分析，经t检验，复发转移4例，术后sCD26 水平（577.36±67.90）ng/mL；无复发转移100例，术后sCD26水平（517.15±43.51）ng/mL，呈显著性差异（P=0.267）。

3 讨论

目前，手术是治疗PTC的主要方法[12]。由于该肿瘤本身恶性度不高以及相关外科技术的不断进步，多数患者在行手术治疗后疾病得到缓解，并长期生存，但是仍有部分患者预后并未达到满意的预期[13]。本研究证实了预后不良患者术后外周循环血中sCD26水平明显高于预后良好者，差异有统计学意义，可以预测随访期间不良预后事件的发生。由于超声等影像学检查存在局限性[14]，PTC术后早期局部组织结构紊乱，瘢痕形成，影像学诊断难度增加。此时sCD26 检测可以体现其优越性。sCD26 高于正常标准则提示体内残存及隐匿病变的存在，临床需加强随访及其他检测，及时发现复发转移病灶。此简单有效的血清学指标一旦应用于临床，将对患者预后的早期评估提供了极大的方便，有利于及时调整治疗方案，减少PTC 引起的复发转移事件，改善预后。本研究同时发现，较高的术前血清sCD26水平与较差的术前临床病理特征相关，一定程度上解释了sCD26预后意义的潜在机理。

PTC属于分化型癌，与其他实体肿瘤不同，既使发生腺外转移，患者仍能长期生存，因此当临床出现颈淋巴结阳性时，部分患者可能已经广泛浸润和远处转移，给根治带来困难[15]。术后随访过程中sCD26浓度升高或可提示疾病进展，预测结局。由于PTC病程长、发展缓慢，复发转移可能发生较晚，sCD26浓度变化与肿瘤进展及预后的关系仍需大宗长期随访资料作为分析的依据[16]。本研究样本量偏小限制了检验效能。但是，研究结果仍然显示sCD26具有明显的预测PTC患者不良预后的作用。

sCD26在消化道、泌尿系统以及血液恶性肿瘤中表达升高，并被认为是肝脏和多种胃肠道恶性肿瘤的诊断与预后指标[8-10]。PTC作为一种重要而常见的内分泌和头颈部肿瘤，sCD26的预后意义也被证实。表明CD26 在肿瘤治疗中的应用前景十分广阔。本研究所有患者均通过病理组织学方法确定PTC的诊断，sCD26浓度采用ELISA法检测，后者是一种简单、成熟的检测方法。

综上所述，PTC 虽为较常见的头颈部恶性肿瘤，但其诊断和评价预后仍较困难。本研究提示，PTC患者sCD26 水平明显高于甲状腺良性病变者及健康对照者且与多种PTC临床病理特征有关。更重要的是，术后sCD26浓度的升高可独立预测PTC术后的不良预后事件。因此，sCD26很可能成为PTC的重要诊断及预后指标，对PTC的防控与治疗发挥积极的作用。