局部T晚期与N晚期鼻咽癌患者的预后比较

鼻咽癌是头颈部恶性肿瘤，约80%的鼻咽癌患者发生在中国南部地区，包括广东、广西以及湖南省等[1]。鼻咽癌早期症状非特别典型，许多患者在诊断时已是局部晚期，临床治疗效果也受到影响[2]。近年尽管鼻咽癌的检测、放疗技术均有较大的提高，但死亡率仍然较高，目前放疗是鼻咽癌的主要治疗方法。放疗联合化疗或局部切除可有效提高鼻咽癌患者的生存率[3]。鼻咽癌颈部淋巴结转移率高达80%，影响鼻咽癌的临床分期，同样是预后的主要影响因素之一[4-5]。目前临床诊断为Ⅰ期的鼻咽癌患者5年总生存率（overall survival，OS）高达90%以上，而临床诊断为局部晚期的鼻咽癌患者5年OS仍较低，远处转移仍是导致患者治疗失败的主要原因。研究显示，T分期与N分期比较，N分期主要影响患者的远处转移[6-7]。目前，临床治疗中以调强放疗技术和铂类为基础的治疗背景下，局部T晚期鼻咽癌（T3～4N0～1M0）的预后似乎优于局部N晚期鼻咽癌（T1～2N2～3M0），针对局部N晚期鼻咽癌患者的系统性及分层治疗可能更为合理。本研究旨在通过对局部T晚期与N晚期鼻咽癌患者的预后情况进行分析，为鼻咽癌临床治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2011年12月至2017年11月西部战区总医院264例经病理确诊为鼻咽癌患者的资料（表1），其中男性194例、女性70例，男女比为2.7：1；中位年龄为49（17～81）岁。依照世界卫生组织（WHO）肿瘤病理分型标准，Ⅰ型4例（1.52%），Ⅱ～Ⅲ型260例（98.48%）。所有患者均按照中国鼻咽癌分期（2017版）标准进行重新分期[8]（表2），局部T晚期定义为T3～4N0～1M0期，共102例，局部N晚期定义为T1～2N2～3M0期，共162例。

表1 264例鼻咽癌患者临床特征

表2 264例鼻咽癌患者TNM分期例（%）

1.2 方法

根据中国鼻咽癌分期（2017版）标准进行重新分期[8]，本研究患者均为Ⅲ期或ⅣA期。患者化疗模式主要包括诱导化疗+同步放化疗和同步放化疗+辅助化疗两类，基础化疗药物多为顺铂，其中诱导化疗方案主要为紫杉醇+顺铂（TP），部分患者接受紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶（TPF）或顺铂+氟尿嘧啶（PF）。同步放化疗方案为单药顺铂（DDP）或紫杉醇+顺铂（TP）。辅助化疗方案主要为紫杉醇+顺铂（TP）或紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶（TPF）。鼻咽部原发肿瘤及咽后淋巴结定义为GTVnx，颈部转移淋巴结定义为GTVnd。CTV1 定义为高危区，并包括GTVnx外扩5～10 mm的边界、整个鼻咽部、GTVnd、颈Ⅱ～Ⅲ区淋巴引流区。CTV2 定义为低危区，并包括CTV1、咽后淋巴结区、颅底、斜坡前半部分、咽旁间隙、翼腭窝、蝶窦底壁、鼻腔后缘、部分上颌窦及下颈部。CTV1及CTV2外扩3～5 mm生成PTV1和PTV2。处方剂量：GTVnx为66～72 Gy，GTVnd为64～70 Gy，PTV1为56～64 Gy，PTV2为50～56 Gy。所有患者均接受调强放疗，放疗方案为每日1次，每周5次，计划共30～33次。按照RTOG 0225的剂量限定标准对脑干、脊髓、视神经、腮腺等危及器官进行剂量限制。

随访截至2018年12月，主要采用住院、门诊及电话的方式。随访检查的内容包括纤维鼻咽镜、鼻咽部核磁、颈部核磁或超声检查、胸部CT及腹盆部超声检查，根据医生判断可考虑全身PET/CT 或者骨扫描。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。患者生存率分析采用Kaplan-Meier法，两组间生存曲线比较采用Log-rank检验，统计分析的内容包括OS、无局部复发生存率（local relapse-free survival，LRFS）、无远处转移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）和无疾病进展生存率（progression-free survival，PFS）。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者生存数据

所有患者均进行随访，根据中国鼻咽癌分期（2017版），T3、T4期患者分别为42例（15.91%）、60例（22.73%）；N2、N3期患者分别为119例（45.08%）、43例（16.29%）。Ⅲ、ⅣA期患者分别为161例（60.98%）、103例（39.02%）。中位随访时间为41（8～84）个月，5年OS、PFS、LRFS、DMFS分别为78.8%、69.8%、89.9%、82.7%。导致全组39例患者死亡的主要原因是远处转移，次要原因为颈部、鼻咽部复发及鼻咽部大出血。17例局部复发患者主要复发部位集中在鼻咽部、颈动脉鞘区以及颅底等。38例出现远处转移，常见的转移部位为骨骼、双肺及肝脏，合并2个部位同时转移的患者明显多见于单个部位转移者。

2.2 局部T晚期与N晚期患者的预后

局部T晚期与N 晚期患者5年OS、PFS、LRFS、DMFS分别为82.8%与75.8%（P=0.271）、73.7%与62.8%（P=0.043）、87.6%与91.6%（P=0.646）、87.7%与79.5%（P=0.066），两组间PFS差异具有统计学意义（图1）。

图1 局部T晚期与N晚期患者的生存曲线

3 讨论

研究报道，因颈部淋巴结肿大而就诊的鼻咽癌患者比例约为40%，而初诊的鼻咽癌患者中60%～90%伴有颈部淋巴结转移[9-10]。尹珍珍等[11]通过对170例Ⅱ～Ⅳb期鼻咽癌患者的研究发现，3年OS、LRFS、DMFS、无病生存（disease-free survival，DFS）率分别为82.8%、91.5%、69.1%、76.7%。冯梅等[12]通过对582例鼻咽癌患者的研究发现，5年OS、DMFS、PFS、LRFS分别为77.1%、74.1%、69.6%、89.8%。Zhao等[13]研究优于上述结果。本研究中局部T晚期与局部N 晚期均为Ⅲ或ⅣA期，5年OS、PFS、LRFS、DMFS分别为78.8%、69.8%、89.9%、82.7%，与上述结论相近。本研究显示，局部T晚期患者的5年OS、PFS、DMFS均优于局部N晚期患者，但差异无统计学意义。两组间比较局部N晚期的5年LRFS优于局部T晚期患者，提示T分期是患者局部控制的预后影响因素，N分期越晚的鼻咽癌患者其远处转移率明显高于N分期越早的鼻咽癌患者，且预后也更差[6]。华贻军等[14]研究显示，N2期鼻咽癌患者的5年OS为63.21%，而N3期患者则降至26.95%，T晚期鼻咽癌患者的局部控制率降低，而N晚期鼻咽癌患者的远处转移风险增加。按照中国鼻咽癌分期（2017版），局部T晚期鼻咽癌（T3～4N0～1M0）与局部N晚期鼻咽癌（T1～2N2～3M0）均划分为Ⅲ或ⅣA期，在以调强放疗为主的背景下，鼻咽癌原发病灶的控制已得到明显的提高。但远处转移依然是局部晚期鼻咽癌的主要失败原因，13%～21%的局部晚期鼻咽癌患者在同步放化疗+辅助化疗后出现远处转移[15-17]。目前诱导+同步放化疗已经成为局部晚期鼻咽癌的主流治疗模式。近期的研究显示，与同步放化疗及单纯放疗相比，诱导化疗+同步放化疗或放疗均可提高局部晚期鼻咽癌患者的OS和PFS[18]。两项研究结果提示，与单纯同期放化疗相比较，诱导化疗+同期放化疗可降低患者远处转移率[19-20]。也有研究发现，诱导化疗+同步放化疗的预后并不优于同步放化疗+辅助化疗，但高危远处转移的N3期患者却能从诱导化疗+同步放化疗中获益[21]。关于T分期与N分期对患者的预后影响分析发现，N分期主要影响患者的DMFS及OS，而T分期则主要影响LRFS[6-7，21-23]。基于以上的研究，本研究认为即使中国鼻咽癌分期（2017版）相同的Ⅲ或ⅣA期患者，其复发及转移的模式仍存在差异，本研究的局部T晚期患者更易因局部复发而导致治疗失败，而局部N晚期患者则更易因远处转移而导致治疗失败。基于中国鼻咽癌分期（2017版）下的局部T晚期患者预后优于局部N晚期患者，因此针对同为Ⅲ或ⅣA期的局部T晚期和局部N晚期鼻咽癌患者的分层治疗可能更为合理，即应更注重局部T晚期患者的局部控制，而诱导化疗可能更适用于高危转移的局部N晚期患者。

本研究因为回顾性分析而存在以下不足之处：1）纳入分析的病例偏少，全组264例患者，局部N 晚期患者中N2期119例（45.08%），而N3期为43例（16.29%）；2）时间跨度较大，诱导化疗与同步化疗方案未能完全统一，可能对预后造成一定影响；3）早前的诱导化疗周期亦未能统一，接受多程诱导化疗患者多为医师评估可耐受，因此病例也可能存在一定程度的偏倚。

综上所述，局部T晚期与局部N晚期虽均纳入Ⅲ或ⅣA期，但局部N晚期鼻咽癌患者的远处转移风险增加。不同分期下鼻咽癌复发转移模式不同，需要进一步开展同为Ⅲ期及ⅣA期局部T晚期或N 晚期患者的前瞻性分层治疗的临床研究。