耳鸣的药物治疗

曾祥丽

1 中山大学附属第三医院耳鼻咽喉科（广州，510000）

主观性耳鸣是在外界无相应声源亦无电刺激时，耳内有声音的感觉，常常继发于耳蜗损伤。耳鸣在不同个体身上的表现千差万别，医学上将每次持续时间超过5 分钟的耳鸣称为病理性耳鸣，其中大部分个体可以与耳鸣长期共处，在接受完善的耳科检查、听力学检查及必要的影像检查之后，对于需要干预的病因进行相应干预，耳鸣或随之好转或依然可闻及，但不再干扰患者的正常生活及工作，可转入随访程序，于听力变化或耳鸣加重时复查。对于长期存在，或者反复出现或反复加重的耳鸣，对患者的生活、工作造成明显干扰的，则需要对耳鸣特点及严重程度进行精确评估，根据评估结果给于个体化治疗。

耳鸣的干预措施众多，较为广泛采用的措施有：习服治疗，掩蔽治疗，认知行为治疗，经颅磁刺激，刺激迷走神经治疗和药物治疗。显然，耳鸣的干预措施有别于其它任何疾病之处在于，药物治疗没有成为主流的干预措施，在各国、历年的指南中也不作为强烈推荐措施[1-4]。迄今为止，无任何药物被FDA 及欧洲药监局标识为用于耳鸣治疗。那么，药物治疗是否在耳鸣的治疗中毫无用武之地？显然不是。

1 耳鸣急性期的药物治疗

随着听力诊断技术的进步以及耳鸣精细化检测的开展，越来越多的证据表明，耳鸣急性期，无论患者是否有自觉听力障碍的主诉，大多数患者可检测到耳蜗损伤的证据，局部频率的听力损伤，纯音听力正常而耳声发射引不出，或者全频轻度听力损伤，或者拓展高频测试发现高频听力损伤，按照突发性聋治疗方案中的改善内耳微循环及营养神经治疗，通常可获得听力损伤的恢复和耳鸣消失的理想结果。分析这种轻度的耳蜗损伤尚不足以引起耳蜗神经去传入，因而及时修复损伤后，不会遗留后续的听觉皮层可塑性改变，这部分病例视为耳鸣可治愈的黄金时期。临床常用药物有：银杏叶制剂，葛根素，复方丹参等改善耳蜗微循环，甲钴胺，申捷等神经营养药物。与有明显听力障碍的突发性聋比较，因为患者常常没有自觉听力障碍，而且多伴有睡眠障碍，糖皮质激素的应用可能引起患者兴奋，因此不考虑使用糖皮质激素。

对于其中部分病例，如果局部频率听力损伤难以恢复，而且即使是在急性期患者也有明显的焦虑，预测耳鸣可能成为其未来生活中的严重问题，经过焦虑量表的量化评估后，可以酌情使用抗焦虑药物。

2 减轻患者对耳鸣的觉察

尽管耳鸣发生的神经机制尚未阐明，有动物实验的证据表明，耳蜗损伤后，听觉神经的异常放电率提高，类似癫痫和三叉神经痛的神经发放机制。因而，较为经典的用于减轻耳鸣声响的药物有卡马西平和利多卡因。

卡马西平 卡马西平用于耳鸣治疗的机制：治疗剂量时能抑制神经元的重复高频放电，阻断兴奋性神经递质的释放，使神经细胞兴奋性降低。成人开始口服200～400mg/d，Bid 开始，根据需要，每隔1～2 周增加 200mg/d，逐步改为 Tid 或 Qid 给药，维持量为 600～1200mg/d。疗程最短 1 周，最长 2～3 个月[5]。不良反应有：①服药初期可出现恶心，呕吐，眩晕，嗜睡、复视和共济失调等不良反应，1 周后可自然消失。从小剂量开始服用，可减轻上述反应。②偶见白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血及肝肾功能异常。长期使用应定期检查肝功能、血常规和尿常规。

卡马西平作为为经典的耳鸣治疗药物，因所致的严重剥脱性皮炎已引起临床医生的高度重视，也一度限制了其在耳鸣治疗方面的临床应用。基因检测技术的进步，对于有适应证的患者，可以于用药前进行相关基因HLA-B*1502 检测，对于阴性突变者则可以较好的发挥其在耳鸣治疗中的作用。需要注意的是，卡马西平所致剥脱性皮炎的反应存在2～40 天的潜伏期，平均13 天，90%严重的皮肤反应发生在服药后的前2 个月，一般人群中，服药的前2 个月发生风险为1/1000～10/1000, 部分患者会因此前服用未发生不良反应而心存侥幸。

近年来研究表明，奥卡西平在癫痫治疗上较之卡马西平有更好的疗效和更高的安全性，但用于耳鸣治疗尚未见两者疗效比较的报道。奥卡西平在药理特性上，为卡马西平一种10-酮类似物，可起到与卡马西平类似的控制癫痫发作作用，奥卡西平为不具活性特征的前体物质，于肝脏内向单羟基衍化物还原，并经血脑屏障，将电压明显依赖的钠通道阻断，促使表现为过度兴奋状态的神经细胞膜向较稳定状态转变，对神经细胞高频且持续重复放电进行抑制，并使突触传递兴奋的量减少，进而起到控制癫痫的效果。从抗癫痫的作用机制和安全性角度考虑，可以选择奥卡西平作为替代用药[6]。

需要特别提醒：卡马西平用于耳鸣治疗是鉴于目前的研究认为耳鸣的发生与癫痫有类似机制，治疗效果已得到临床资料验证。然而，迄今为止，尚无任何组织将任何药物归为治疗耳鸣用药，因此使用前需要与患者充分沟通。

利多卡因 利多卡因用于耳鸣治疗的机制为消除耳蜗神经的异常兴奋，最终达到治疗目的。然而，作为治疗耳鸣的经典药物，却始终未能在临床普及开来。首先因为其禁忌证和不良反应，用药过程在心电监护下才能确保安全，限制了普通门诊的应用，其次需要缓慢静脉滴注意味着耗时，多数耳鸣患者难以接受；最佳剂量是多少？是否需要在治疗过程中递增？如何递增？多年的临床实践发现，大约30%的患者使用利多卡因会导致耳鸣加重，那么利多卡因的疗效到底与哪些因素有关亦有待探索。

利多卡因耳后皮下注射为临床常用的给药方式，因费时短，药物及治疗费用低、不良反应少而比静脉滴注更容易普及。1ml 利多卡因耳后皮下注射，患者感觉耳鸣明显减弱或消失，则可间隔5 到7 天重复注射。

3 减轻患者焦虑情绪

临床上棘手的耳鸣是慢性失代偿耳鸣，即耳鸣长期存在并且明显干扰患者的生活和工作。失代偿慢性耳鸣的严重程度仅与其伴随的情绪障碍、功能障碍、睡眠障碍相关，而与耳鸣的响度无关。因此，改善患者情绪障碍可以极大程度减轻耳鸣的困扰。常用于改善情绪障碍的药物有：选择性5-HT 再摄取抑制剂（selective s erotonin reuptake inhibi-tors,SSRIs），非三环类新型抗抑郁药，选择性抑制脑内5-HT 再摄取，具有疗效高、毒副反应少、患者易接受等特点，不良反应有恶心、头痛、失眠、震颤等。较为常用的有百忧解，口服 20～80mg／天，1 次／天。临床常用的同类药物有，帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰。传统的抗焦虑药物多塞平（doxepin，多虑平）：抑制中枢神经突触前膜对去甲肾上腺素（NA）和5-HT的再摄取，使突触间隙的NA 浓度升高，促进突触传递功能而产生抗抑郁作用。口服 25mg／次，3 次／天。部分患者开始服用时出现明显的乏力、嗜睡，如果反应严重，可以从12.5mg Qqn 开始，每3 天增加12.5mg，至有效剂量。

4 调节情绪并改善睡眠

睡眠障碍是慢性耳鸣患者中极为普遍的共患病，常常互为因果，相互影响，形成恶性循环。相对于减轻耳鸣声响而言，改善睡眠障碍更容易收到满意效果。同时，有研究报道，安定类药物可同时减轻患者耳鸣，70%以上患者耳鸣得到改善。临床上根据睡眠障碍的类型进行选择，如早醒，睡眠浅则首选氯硝西泮，焦虑状态并以入睡困难为主则首选阿普唑仑。通常1/2 片开始，大部分耳鸣患者即能获得满意的睡眠。小剂量的规范使用，仅部分患者出现如困顿、疲倦等轻微副作用，停药后即可消失。同时根据患者偏好，认为中药改善睡眠副作用更小，更安全，可以同时辅助乌灵胶囊、活力苏，七叶神安等中成药。

5 药物治疗过程的管理

如前所述，至今没有任何药物被FDA（foodan ddrug administration）或者 EMEA（european medicin es agency）标识为“耳鸣治疗用药”，因而任何药物在用于耳鸣治疗前，需要与患者及家属有充分的告知，为什么用？计划用多久？何时开始显效？使用过程可能出现哪些不适感或不良反应，出现这些又如何处理，让患者在充分理解和接受的前提下规范治疗。对于安定类药物的使用，需要定期随访患者的使用情况，避免因为担心药物成瘾或其它副作用而擅自停药或减量。对于卡马西平的治疗过程管理，则需要定期复查血常规和肝肾功能，严密监测可能发生的剥脱性皮炎等。

药物的选择则需要综合考虑患者的年龄、经济状况、受教育程度，是否方便复诊等多种因素，以便患者有更好的顺从性，从而规范执行医嘱。