联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术对晚期结直肠癌伴肝转移患者的临床研究

吴连东，田伟军

天津医科大学总医院，天津 300052

结肠/直肠腺癌是世界上第三大常见恶性肿瘤[1]，每年影响超过130万患者。30%～50%的患者在诊断时常存在肝转移或者结直肠癌根治术后发生肝转移[2]。手术治疗是结直肠肝转移 （colorectal cancer liver metastasis,CRLMs）患者根治的最有效手段[3-4]，手术切除肿瘤的患者5年生存率接近50%。另外随着围术期化疗方案、手术技术和麻醉方法的改进，越来越多有严重合并症的CRLM患者能实现手术切除肿瘤[5]。

实现R0切除和剩余肝脏体积（future liver remnant,FLR）功能足够是保证满意疗效的前提[6-7]。双侧CRLM和切除后预计无肿瘤残余肝体积小等因素使手术治疗面临巨大挑战，这些患者可能需要二阶段手术（two-stage hepatectomy,TSH），其中第一阶段包括门静脉结扎术（portal vein ligation,PVL）或门静脉栓塞术（portal vein embolization,PVE）[8]，目的是调整改变肝脏入肝血流，刺激剩余肝组织增生肥大。该方法等待时间较长，通常在4～8周内可以使FLR体积增加27%～39%；但是25%～38%的患者因为在等待期内肿瘤进展迅速或FLR增生肥大不足，导致没有二次肝肿瘤切除的机会[9-10]。

2011年学者提出了一种新的肝切除术概念——联合肝脏离断和门静脉结扎的分阶段肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS），ALPPS手术是由德国 Hans Schlitt等教授于2007年手术中偶然创立[11]。该方法似乎可以使FLR生长速率加快和体积增大，让更多患者的肿瘤在更短的时间内得到切除。然而最初研究并不顺利，使用ALPPS术式的患者出现术后并发症发生率高达68%，手术死亡率为12%。虽然部分医学家对这种治疗方法导致的术后高并发症发生率和高死亡率产生批判，但这并没有阻碍ALPPS的发展，医生们仍对这种治疗方法抱有极大的兴趣。

该研究拟通过设计ALPPS法与传统TSH方法的随机对照前瞻性实验，以手术切除率（RR）作为主要终点，以手术并发症发生率和围手术期死亡率为次要终点，选取2014年9月—2018年10月在天津医科大学总医院20例行手术治疗的结肠癌伴肝转移的晚期患者。最终探讨ALPPS在CRLM患者中应用的安全性与有效性，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

在天津医科大学总医院伦理委员会的批准下，在天津医科大学总医院20例行手术治疗的结肠癌伴肝转移的晚期患者，术前均需获得患者书面知情同意书。入组标准：①因未来剩余肝脏体积(FLR)/全肝体积比值 (TLV)＜30%而不能一次性行肝切除的结直肠肝转移（CRLM）患者，不受肝脏体积大小的限制；②患者接受治疗或术前化疗后病情稳定，经多学科会诊确认后可以实施手术；③肝外转移疾病或原发肿瘤能在术中同时被切除；④重要器官可耐受麻醉及手术刺激，无麻醉禁忌；⑤术前签署手术麻醉同意书。排除标准：①术前化疗导致疾病进展迅速；②伴有重度门静脉高压、腹水、脾功能亢进的肝硬化患者；③重大合并症不适合手术；④年龄＜18岁；⑤严重的腹腔粘连；⑥患者因各种原因要求自动退组。随机分为ALPPS组和TSH组。ALPPS组男6例，女4例，平均年龄（62.6±10.6）岁；TSH组男5例，女5例，平均年龄（61.3±8.4）岁；两组年龄、性别差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。受试者全部完成试验，无中途退出者。

1.2 方法

两组患者术前均接受新辅助化疗，TSH组：联合PVL的二步肝切除术（以右侧肝叶多发转移灶、左侧肝叶单发转移灶的CRLM患者为例）:第一步对左侧肝叶的单个转移病灶行局部切除或楔形切除，在术中同时对门静脉右支进行结扎，目的是诱导左侧肝叶增生肥大；术毕即进入二期手术观察等待期，待sFLR超过30%，可行右侧肝叶切除或扩大右半肝切除术。ALPPS组：肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术（以右侧肝叶多发转移灶、左侧肝叶单发转移灶的CRLM患者为例）：第一步对左侧肝叶的单个转移病灶行局部切除或楔形切除，同时结扎门静脉右支，在镰状韧带的右侧原位劈离肝左外叶和肝左内叶；1～2周待剩余肝脏体积迅速增生肥大至安全范围后 （sFLR≥30%），行第二步巨大或多发肝癌切除手术（扩大右半肝切除术）。

表1 第一阶段干预后肝脏增生肥大的相关指标

1.3 观察指标

主要指标为ALPPS二阶段肝肿瘤手术切除率，次要指标包括：①一阶段术中及术后相关指标，术中：两种手术方法一阶段的术中出血量；术后：术后7、14、28 d 3 个时间点的 FLR(mL) 和 sFLR(%)，0～7 dKGR，二阶段手术开始前的血常规、肝功能和凝血功能MELD评分；②二阶段术中、术后相关指标：术中：两种手术方法术中出血量；术后：治疗失败率，Clavien-Dindo并发症分级，肝切除边缘阴性率，术后30 d死亡率和90 d死亡率。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用率（%）表示，采用 χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者接受一阶段治疗后相应指标

ALPPS组 7 d内 FLR增生肥大体积（567±142.0）mL，高于 TSH 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 两组患者转移灶的切除率

由表1可知，ALPPS组14 d内sFLR超过30%的比例高达90.00%，这部分患者在14 d内未出现疾病进展或肿瘤负荷加重，都能够接受二阶段手术，肿瘤切除率可以高达90.00%（9/10）；TSH组患者sFLR达到30%时，未有病例出现疾病进展或肿瘤负荷加重的情况，也能够接受二阶段手术，TSH组肿瘤的切除率为50.00%（5/10），由于样本量较小，两组之间差异无统计学意义（P＞0.05），但ALPPS组具有较高的肿瘤切除率，OR值为 9.0[95%(CI)0.8～100.1]，说明 ALPPS方法对于提高肿瘤切除率是有利的。术中出血量ALPPS 组（243±465）mL，TSH 组（998±647）mL，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

表2 两组患者二阶段手术方式及术中出血量

2.3 两组二阶段术后并发症的发生率

ALPPS组和TSH组Clavien-Dindo并发症见表3所示。恢复期ALPPS组1例患者因肠梗阻和1例患者因胆漏再次接受了手术，TSH组中1例患者因肠梗阻再次手术；ALPPS 组住院时间为（23±17）d，TSH 组为（19±15）d，两者之间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 Clavien-Dindo并发症及住院时间

2.4 两组死亡率和切缘阴性率的比较

ALPPS组1例患者在术后第28因肺栓塞、胆漏和多器官功能衰竭导致死亡；TSH组1例患者在术后9天因肾衰竭、肝衰竭导致死亡。两组30 d、90 d死亡率和切缘阴性率见表4。

表4 并发症发生率、死亡率及切缘阴性率比较（%）

3 讨论

该实验为前瞻性随机对照临床试验，第一次比较了TSH和ALPPS在CRLM引起晚期肿瘤负荷和低FLR患者中的应用，因目前为止没有更高效的治疗方案为CRLM患者提供选择。该研究发现ALPPS方法的肿瘤切除率（90.00%）高于TSH方法（50.00%），但差异无统计学意义（P＞0.05），且没有增加肝脏严重并发症发生率、死亡率和手术切缘阳性率。

ALPPS组肿瘤切除率（90.00%）接近陈亚进等人[12]的研究报道（98%），而 TSH 组（50.00%）低于之前研究的报道肿瘤切除率（60%～75%），这可能是由于该研究纳入低FLR患者，需同时满足KGR超过2%/周的要求。另一种解释是因为我们的患者接受术前化疗可能导致肝功能损害，为了保证患者围术期安全，所以设定二阶段手术必须满足sFLR为30%的要求较其他研究高。较低sFLR临界值（25%）可能会使TSH方法的肿瘤切除率提高。由于样本量低，两组没有出现差异，但是从OR值可看出ALPPS是提高CRLM患者肿瘤切除率的一个有利因素。ALPPS组有1例患者治疗失败，分析原因：一方面是因为患者肝脏增生不足、晚期肿瘤负荷过重和患者本身存在肝硬化；另外一方面因为患者曾经历过结肠肿瘤切除手术，导致腹腔解剖结构紊乱，一阶段手术操作中出血量较多。多种原因共同导致一阶段后FLR增生肥大不足[13]。失败的病例说明选用ALPPS治疗CRLM时需严格评估手术适应证及禁忌症。

两组患者之间的Clavien-Dindo 3 a级及以上的并发症没有明显差异，但都处于较高的水平，ALPPS组为50.00%，TSH组40.00%。因为病例数较少，未能发现哪几种并发症常见。两组之间的90 d死亡率差异无统计学意义 （P＞0.05），ALPPS 组为 11.11%，TSH组为20.00%，并且与David S等人[14]研究报道的90 d死亡率（20.00%）相当。但两组的围术期死亡率仍然很高，这表明可以考虑使用侵入性较小的替代方案，为了避免由于长时间手术和麻醉引起不可逆的并发症，我们在两组患者和中均实施开腹下的ALPPS术。一部分学者始终认为完全腹腔镜下的ALPPS手术患者会使患者获益更多，在2016年和2017年，王锋[15]和王哲元等[10]先后开展了腹腔镜辅助下的ALPPS术和完全腹腔镜下的ALPPS术，由于腔镜手术的切口小，患者在两期手术术后第1天均能下地活动，患者康复时间缩短，并且减少了住院花费[16]。

ALPPS和TSH相比，患者一阶段术后sFLR能在较短时间内达到二阶段肝切除的标准（sFLR≥30%），90.0%的CRLM患者获得二阶段手术切除肝转移灶的机会，TSH组二阶段手术肿瘤转移灶切除率仅为50.0%，ALPPS与TSH具有相同的切缘阴性率，能满足肝肿瘤转移灶最大限度的切除，增加实现R0切除的机会。虽然两种方法从该研究中没有表现出差异，但不妨碍ALPPS作为不可切除的CRLM患者治疗的新的选择。