中等度高海拔低氧环境对健康成人血糖、血脂谱及甲状腺激素水平的影响*

刘 丹， 李 梅， 王玉娥， 姜 烁， 尤丽丽， 黎 锋△， 李 欣, 4△

(中山大学孙逸仙纪念医院 1内分泌科， 2神经科， 广东 广州 510120；3林芝市人民医院全科医学科， 西藏 林芝 860000； 4广东省人民医院急危重症医学部， 广东 广州 510080)

随着经济社会的发展，入藏旅游、工作和生活的人数明显增加，高原环境对人体健康的影响也备受关注。影响人体的高原环境因素主要为高海拔所伴随的低压、低氧。从平原进入高原、暴露于高海拔低氧环境，可刺激机体产生一系列“应激性”或“适应性”改变。机体对高原低氧产生代偿性调节反应，从而恢复机体生理机能和作业能力的这一获得性适应过程被称为“高原习服(acclimatization)”，具有一定的时间依赖性。甲状腺激素和肾上腺皮质激素是调节人体代谢和应激反应的重要激素，参与了机体对高原低氧的适应性反应。在高原习服适应过程中，也伴随有血糖和血脂等代谢指标的改变。糖脂代谢异常不仅是代谢综合征的重要亚组分，也与动脉粥样硬化性心脏病的发生发展密切相关。然而，海拔高度对糖脂代谢的影响报道较少且结论不一致。本研究拟通过观察健康成人进驻3 000 m高原后甲状腺激素、肾上腺皮质激素、血糖及血脂谱的变化，探讨中等度高海拔低氧环境对糖脂代谢的影响。

材 料 和 方 法

1 研究对象

本研究纳入了2018年5月由广东(平均海拔<50 m)派驻西藏林芝(平均海拔约3 000 m)进行援建工作的健康成人共48名，其中男性26名，年龄(35.96±5.54)岁；女性22名，年龄(35.23±7.64)岁。排除有神经系统疾病、心肺疾病、甲状腺疾病及其他慢性疾病史，或服用减重药物或激素类药物等。本研究获林芝市人民医院伦理委员会批准(CFDA 2015S00011)，所有受试者签署知情同意书。

2 研究方法

受试者在进藏当天接受人体数据测量并留取空腹静脉血样本作为其基线资料，随后乘飞机进藏。进藏第1～3天稍作休息调整，可以慢走，避免剧烈活动。自进藏第4天开始从事日常工作和生活，身体活动量比进藏前减少。观察期间避免剧烈运动锻炼，不限制进食。其它生活习惯保持不变。

采集所有受试者在进藏前基线及进藏1月和3月时的人体测量学数据，包括腰围(waist circumfe-rence, WC)、身高和体质量(body mass)，计算体质量指数(body mass index, BMI)为体质量/身高2(kg/m2)；并留取其空腹静脉血检测血常规、空腹血浆葡萄糖(fasting plasma glucose, FPG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、甘油三酯(triglyceride, TG)及尿酸(uric acid, UA)。血清非高密度脂蛋白胆固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C)为TC与HDL-C的差值。

留取受试者在进藏前基线及进藏1周、1月和3月时空腹静脉血进行甲状腺相关激素和肾上腺皮质激素检测，检测方法均采用直接化学发光法，使用仪器为ADVIA Centaur XP全自动化学发光免疫分析仪。游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyroxine, FT3)正常参考值范围为3.5～6.5 pmol/L，批间变异为 3.1%～3.4%，批内变异为1.7%～4.0%；游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)的正常参考值范围为11.5～22.7 pmol/L，批间变异为2.33%～4.00%，批内变异为2.23%～3.33%；促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone, TSH)正常参考值范围为0.55～4.78 mU/L，批间变为1.20%～2.35%，批内变异为1.44%～2.85%。血皮质醇(cortisol)正常参考值范围为118.6～618.0 nmol/L，批间变异为4.4%～6.0%，批内变异为2.9%～4.2%。

3 统计学方法

研究数据采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(mean±SD)表示，偏态分布的计量资料以中位数和四分位数间距表示，并经对数转换为正态分布资料后进行统计分析。研究指标各时点变化总体比较采用单因素重复测量的方差分析，而各时点变化两两比较采用Bonferroni法。以P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

进藏暴露于高原环境第1～3天，48名受试者中有2名出现轻度的头晕、头痛和心悸，经间断吸氧并休息后症状缓解。余受试者未诉不适。

1 暴露于高原低氧环境对体质量、腰围、血红蛋白和血生化指标的影响

与进藏前基线相比，受试者的体质量及BMI在进藏1月～3月似呈线性趋势逐步下降(P<0.05)，而腰围则无明显变化；对受试者的血液指标检测分析表明，其血红蛋白浓度在进藏1月和3月逐渐增高；红细胞计数和红细胞比容在进藏1月上升并维持；其空腹血糖水平在进藏1月明显降低；血清总胆固醇水平在进藏3月较其基线水平下降,非高密度脂蛋白胆固醇水平在进藏1月较其基线水平下降；而其他血脂指标无显著变化；血尿酸水平也在进藏1月和3月逐渐增高,见表1。

表1 暴露于中等度高海拔环境后人体测量学数据及血液检测指标的变化

BMI: body mass index; WC: waist circumference; Hb: hemoglobin; RBC: red blood cells; Hct: hematocrit; FPG: fasting plasma glucose; TC: total cholesterol; TG: triglyceride; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein choleste-rol; non-HDL-C: non-high-density lipoprotein cholesterol; UA: uric acid.▲Non-normally distributed data, expressed as median and interquartile range.*P<0.05,**P<0.01vsbaseline group;#P<0.05,##P<0.01vs1 month group.

将受试者按性别进行分组后进一步分析表明，男性组的体质量及BMI在进藏3月才下降，而女性组的体质量及BMI早在进藏1月即降低；2组受试者的空腹血糖水平均在进藏1月明显降低；2组受试者的非高密度脂蛋白胆固醇水平和男性组的血清总胆固醇水平在进藏后均有降低趋势，但在不同时点之间变化无显著性差异，见表1。

2 暴露于高原低氧环境对甲状腺激素和肾上腺皮质激素的影响

与进藏前基线相比，受试者的FT4水平在进藏1周上升，此后维持在较高水平(P<0.01)；FT3水平在进藏1月内的波动无显著差异，但在进藏3月降低(P<0.01)；而FT4/T3比值在进藏1周上升，在1周～1月之间处于平台期，在进藏3月又进一步升高；TSH水平则在进藏1周降低，在进藏1月和3月有所回升，但仍低于其基线水平，见表2。

与进藏前基线相比，受试者的血皮质醇水平在进藏1周明显升高，在进藏1月回落，但仍高于其基线水平(P<0.01)，进藏3月的血皮质醇水平与1月相比无明显改变,见表2。

表2 暴露于中等度高海拔环境后甲状腺功能和皮质醇分泌水平的变化

**P<0.01vsbaseline group;†P<0.05，††P<0.01vs1 week group;#P<0.05，##P<0.01vs1 month group.

讨 论

国际高山医学协会根据海拔高度对人体的影响进行了区域划分，其中1 500～3 500 m之间的区域被划分为高海拔地区，而超过3 500 m的区域则被划分为超高或极高海拔地区[1]。2 500～3 000 m则通常被认为是低氧导致机体血氧饱和度降低并引发机体产生一系列适应性反应的临界海拔高度。本研究选择了平均海拔高度约3 000 m左右的西藏林芝地区，结果表明，平原居民进驻于此中等度高海拔地区后血皮质醇和甲状腺激素水平产生适应性改变，体重、空腹血糖、总胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇水平下降。

进入高原初期，高海拔低压低氧环境所致的机体血氧饱和度降低可激活下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴和交感神经-肾上腺髓质系统，促进“应激激素”如肾上腺皮质激素和儿茶酚胺释放。研究表明，暴露于高原低氧环境可使机体皮质醇、肾上腺素和去甲基肾上腺素水平增高；皮质醇分泌量随海拔高度增加而增多[2-5]。在海拔3 500～5 000 m的中等高度高原，皮质醇水平的变化可不依赖于ACTH[2,5]。肾上腺上分布有交感神经支，低氧状态下交感神经系统激活致肾上腺皮质和髓质血流量增加，可能是导致血皮质醇水平增加且不依赖于ACTH的原因。本研究中，受试者血皮质醇水平在进入3 000 m高原的第1周明显升高，提示机体已开始出现适应性应激反应。

正常人早晨醒后第1小时内的皮质醇水平迅速升高呈尖峰状，这个现象被称为皮质醇醒觉反应(cortisol awakening response, CAR)，是检测HPA轴功能的可靠指标。有作者以早晨醒后第1个30 min唾液皮质醇升高值(CARi)及其曲线下面积(CARauc)作为测定指标，检测发现非高原居民登山者从3 540 m高原进入4 800 m的更高海拔地区后皮质醇水平升高，皮质醇分泌模式加强，而世居高原的夏尔巴人则无此改变，提示这种皮质醇水平和分泌模式的改变可能是尚未习服者的HPA轴高原环境反应的表现[5]。另一研究也发现，平原居民在抵达海拔3 500 m的高原停留4周后再进入海拔5 040 m的高原，其血皮质醇浓度不再进一步增高，表明一旦在海拔相对较低处产生习服，后续的适应则无需更高的皮质醇浓度[6]。本研究结果显示，延迟暴露于高原环境至1月，受试者的血皮质醇水平较暴露于高原环境1周时降低，但仍高于暴露前基线水平。继续暴露于高原环境至3月，则血皮质醇水平不再明显变化。这提示本研究中纳入的受试人群在海拔约3 000 m的中度高原停留1月已基本产生高原习服适应。

下丘脑-垂体-甲状腺轴(hypothalamic-pituitary-thyroid, HPT)激素是机体对应激适应性调节和维持能量代谢的重要激素，也参与了高原习服过程。T4是甲状腺分泌释放的主要激素，在体内代谢转化为T3而发挥生理作用。由于T4比T3半衰期长，因而检测T4水平更能反映甲状腺在高原适应中的功能状态。多项研究发现，暴露于高原环境者的甲状腺激素尤其是T4(或FT4)水平及T4/T3比值升高[2-4]。进一步研究表明，研究对象在暴露于高原环境后促甲状腺激素释放激素刺激的TSH反应以及TSH刺激的T3、T4分泌与在平原时相比均无明显变化，提示高原低氧环境所致的甲状腺激素水平升高独立于TSH变化[2]。本研究与上述结果一致，也观察到受试者在进入高原地区后血FT4水平和FT4/FT3比值升高。本研究中，TSH水平在进入高原第1周明显下降，此后虽有回升，但仍低于其基线水平，提示TSH水平的降低可能是升高的甲状腺激素对下丘脑-垂体负反馈调节所致。有研究证实，甲状腺激素可增加红细胞2,3-二磷酸甘油酸水平，从而使氧解离曲线右移以增加组织供氧[7]，促进机体对高原环境的习服。初入高原者甲状腺激素水平的增高提示机体产生了应激性保护反应，即通过提高甲状腺轴功能以抵御高原缺氧损伤。高原环境影响甲状腺激素水平变化的机制尚未明确。甲状腺上分布有交感神经支，高原低氧诱导的交感神经兴奋性增加可能加速甲状腺激素的分泌释放[2]。此外，低氧刺激HPA轴系统，使儿茶酚胺和糖皮质激素合成、释放增加，抑制TSH 释放及 5′-脱碘酶活性，从而抑制外周组织将 T4 转化为T3[8]。本研究观察到暴露于高原环境至3月时FT3水平下降且FT4/FT3进一步升高，这可能是T4向T3转化受抑制的结果。但是，也有高原低氧环境对甲状腺激素水平无影响[9]、甚至降低[10]的报道，这可能与研究对象所处的海拔高度、进入高原时间长短、活动量、甚至饮食中碘含量等多种因素有关。

本研究中，观察对象在进入高原2～3 d稍作休整后进行日常工作生活，其身体活动量较之前在平原地区明显较少，仍被观察到明显的体重下降，提示高原低压低氧环境有独立于运动锻炼等生活方式干预之外的降低体重效应[11-12]。进入高原初期体重下降的原因可能与体内水分丢失有关，而在后期则主要与体内脂肪量减少相关[12-13]。本研究未观察到腰围的减少，推测与高原习服过程中肾上腺皮质激素相对高水平导致的脂肪分布改变有关。对高原环境降低体重作用机制的相关研究表明，进入高原环境后机体基础代谢率升高，因而推测甲状腺功能增强和/或交感神经兴奋性增加在高原减重效应中起了一定的作用。食欲减退、摄食量减少也是导致体重下降的原因之一，低氧诱导因子1诱导leptin表达和合成分泌增加可能参与其中[11]。

糖脂代谢异常不仅是代谢综合征的重要组分，也是心脑血管事件防治干预的靶点。几项在1 700～2 800 m的“中等度高海拔”地区进行的研究发现，中等度高海拔地区居民较平原居民代谢综合征及其亚组分异常如高血糖的发生率低[14]；对长期生活在平原地区的代谢综合征患者研究表明，中等度高海拔环境联合徒步活动不仅可降低其体重，也可改善其糖耐量状态，升高HDL-C水平[13, 15]。本研究选择的海拔高度约3 000 m，也发现了此中等度高海拔环境有降低空腹血糖的作用。海拔高度对血脂影响的研究结果却不一致，存在较大的争议。我国一项具有代表性较大样本量的数据分析表明，居住在3500 m以上与升高的血清总胆固醇、甘油三酯和LDL-C水平相关，而居住在1 000～3 000 m与低的HDL-C水平相关，提示超高海拔增加居民血脂异常的风险[16]。另一项对代谢综合征患者的研究发现，在1 900 m的中等度海拔区域活动锻炼可降低其总胆固醇、LDL-C和甘油三酯水平，改善血脂代谢[17]。高原低氧环境影响血脂谱变化的机制不明，可能与低氧诱导的脂肪利用和氧化酶活性改变有关[18]。本研究发现，暴露于3 000 m高原环境后血总胆固醇和non-HDL-C水平下降；non-HDL-C是心血管危险度的有效预测因子和降脂治疗的第二靶目标，对其有效的干预有助于减缓动脉粥样硬化发生发展的进程。此外，甲状腺激素对能量和糖脂代谢等有广泛的调节作用，本研究未观察到甲状腺激素水平的变化与糖脂代谢指标变化之间的关系，可能与本研究例数偏少有关。

本研究结果表明，海拔高度约3 000 m的高原环境易被人体适应；生活在此中等度高海拔低氧环境可能降低代谢综合征和/或动脉粥样硬化相关疾病患病风险。本研究的不足之处是样本量偏小，观察时间稍短。下一步应扩大样本量和延长观察时间，并将研究扩展到具有心血管高危因素的人群中，以进一步探讨中等度高海拔低氧环境对人体健康的影响。

致谢：感谢广东省2018年度柔性援藏医疗队全体队员在本研究数据资料收集过程中给予的支持和帮助！