危重患者内源性皮质醇变化特点及应用进展

张静雯， 李培杰

近年来，随着对皮质醇及其受体的深入研究，越来越多的人意识到皮质醇在不同疾病中的重要性。皮质醇作为应激反应系统中的下游因子，其协调调节是维持健康状态的必要条件[1]。而危重患者是持续严重的生理极端例子，同时不同危重症如脓毒症、颅脑外伤、烧伤、心脏骤停、重症急性胰腺炎等均有不同程度的皮质醇水平改变。对于危重患者来说，增加皮质醇的可用性有利于对抗感染、修复组织损伤等，但极高和极低的内源性皮质醇水平都与疾病的不良预后相关。综合相关研究可以发现内源性皮质醇对于危重患者治疗、病情进展及预后均有指导意义。

1 内源性皮质醇的概述

内源性皮质醇是下丘脑和垂体在负反馈的控制下由肾上腺皮质束状带产生的维持生命的胆固醇衍生物，主要在肾脏和肝脏代谢。各种神经信号、炎症信号等应激源直接或间接作用于下丘脑室旁核，诱导下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormon，CRH)，CRH经垂体门静脉系统到达垂体前叶，同时刺激前叶产生促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)进入体循环。ACTH到达肾上腺皮质束状带促进内源性皮质醇的生成和释放。皮质醇的产生和休息-活动、体温等与其他生理现象一样，均表现出与昼夜24 h波动同步的昼夜节律性[2]。生理状况下皮质醇进入体循环后，只有约10%以其活跃的游离形式存在，其余90%以蛋白结合型存在[3]。皮质醇通过皮质类固醇结合球蛋白(corticosteroid binding globulin，CBG)在血液中运输，后者同时也起到储存的作用。皮质醇作为一种亲脂性激素，游离状态被动进入细胞，并主要通过核受体即糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)起作用。皮质醇和GR结合后可以通过三种机制发挥影响mRNA表达和蛋白质合成的基因组效应:①与糖皮质激素反应元件(glucocorticoid response elements，GREs)直接结合；②与其他转录因子相互作用；③既与GREs直接结合，又与其他转录因子相互作用，从而抑制合成代谢，刺激分解代谢[4]。皮质醇的非基因组效应则是皮质醇与GR结合后几分钟内通过激活激酶途径产生某些抗炎作用。同时，皮质醇通过苯乙胺N-甲基转移酶在去甲肾上腺素转化为肾上腺素的过程中起着重要作用[5]。此外，皮质醇还具有免疫作用，基础水平的皮质醇可以增加细胞因子受体、模式识别受体和补体因子的表达，以迅速应对有害刺激。总之，皮质醇作用复杂，受多因素影响。

2 内源性皮质醇的检测

根据目前现有检测手段，质谱法被认为是皮质醇测量的标准，也有许多研究采用液相色谱-串联质谱法测定皮质醇[6]。评估内源性皮质醇水平可以从血浆总皮质醇、游离皮质醇、唾液皮质醇、尿游离皮质醇、头发皮质醇、组织皮质醇浓度等多方面综合判断。血浆总皮质醇的测定主要是指血液中的总皮质醇含量，包括与CBG、性激素结合球蛋白和白蛋白结合的皮质醇[7]。一个完整的评估还需要测定皮质醇主要载体的浓度，根据这些值，再加上血浆皮质醇总量和已知的解离常数就可以在一个温度范围内计算出游离皮质醇[8]。由于游离皮质醇与疾病严重程度更具相关性，因此被认为是一个比总皮质醇浓度更佳的评估危重患者的参数[9]。唾液中的皮质醇是血浆游离皮质醇扩散到唾液中的结果，而唾液中的皮质醇测定仅反应它的游离部分[10]。血液中游离的皮质醇通过肾小球滤过，其中大部分被重吸收，约有1%～5%的皮质醇从尿中排出。尿游离皮质醇是评估皮质醇分泌紊乱的金标准，但由于24 h尿液采集的准确性不高及尿游离皮质醇的个体差异等，目前仅被用作一种补充试验。有研究[10-11]发现，11β-类固醇脱氢酶2(11β-HSD2)可将皮质醇转变为无活性的可的松，所以测得唾液皮质醇和尿游离皮质醇均比血游离皮质醇低。最近有研究表明，在头发样本中也可以检测到皮质醇，这也是游离皮质醇扩散的结果。综上，不同样本的皮质醇测量有其各自的特点和临床应用。

3 危重患者皮质醇的变化特点

生理上，皮质醇水平能够迅速变化是由于皮质醇的脉冲式分泌，大量研究发现在危重症急性期皮质醇水平较正常值高。Gibbison等[3]发现，强烈的炎症刺激会激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，导致皮质醇生成活性增加，血液中皮质醇水平升高。

有重症医生认为，危重患者循环中皮质醇水平增高是由于CRH、ACTH等合成增加，导致皮质醇产生增加，但过去几年研究发现，危重患者存在ACTH-皮质醇分离的现象。然而，用ACTH-皮质醇分离这一术语来描述危重患者应激变化仍不准确。根据现有研究表明，危重患者皮质醇变化可能分为三个阶段。

3.1危重症早期

在危重患者早期，特别是在危重症发生后的几分钟至几小时内，主要通过HPA轴刺激和外周驱动增加皮质醇可用性，此时皮质醇和ACTH都是升高的。在疾病后的数小时至数天内主要以负反馈抑制HPA轴为主，同时伴随外围驱动的皮质醇升高，这符合ACTH-皮质醇分离的描述[12]。

第一阶段：危重患者皮质醇及其影响因素五大特点：①CBG变化。CBG有S-CBG 到R-CBG的构象变化,在存在其他皮质醇结合蛋白的情况下，CBG的完全裂解可使游离皮质醇峰值增加4倍。在严重炎症反应下存在两种主要缓冲系统，即具有高皮质醇亲和力的完整CBG缓冲系统和亲和力低10倍的裂解CBG缓冲系统。同时，体温也会影响CBG构象变化，即当体温上升至39 ℃时血浆游离皮质醇增加3倍，体温降至39 ℃时皮质醇立即恢复到正常水平[13]。CBG的结合能力通常在皮质醇浓度为22～25 μg/dL时饱和，当皮质醇水平高于25 μg/dL时，白蛋白结合皮质醇和游离皮质醇比例增加[14]。脓毒症小鼠模型研究[14]发现，在发病后数小时内循环CBG快速下降，其原因可能是肝糖皮质激素受体的下调，从而导致游离皮质醇增多。此外，有研究[14]发现，CBG水平的降低还与白细胞介素(IL)-6有关。②皮质醇分解减少。皮质醇分解的一种代谢途径是通过主要在肾脏表达的11β-HSD2将皮质醇转化为不活跃的可的松，而表达于各种皮质醇靶器官的11β-HSD1则将可的松转化为皮质醇[16-17]；另一种途径是不可逆的，由主要在肝脏中表达的5α-还原酶和5β-还原酶将皮质醇降解为二氢代谢物，最终由四氢代谢物从尿中排除。在危重患者中，酶代谢降低导致皮质醇分解受到抑制[18]。Boonen等[19]发现，危重症中高胆汁酸有助于抑制皮质醇的分解，因为危重患者胆汁酸水平升高与5β-还原酶的表达呈负相关，与皮质醇水平呈正相关。他们还发现，危重患者皮质醇分解抑制也是其血浆清除率低的关键机制。目前有文章介绍肠道微生物与皮质醇代谢也有关联，在肠道细菌酶的作用下，皮质醇可产生甘草次酸样物质，抑制 11β-HSD2，导致皮质醇局部浓度的增高[20]。③疾病诱导激活HPA轴。急性应激时大量CRH被释放入血，从而引起ACTH、皮质醇的相继升高。炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF)、IL-1、IL-6等已被证明激活HPA轴，虽然IL-6和TNF-α具有激活HPA活性，但是它们的效力和有效性不如IL-1，而IL-2和干扰素α则缺乏活性[21]。④半衰期与昼夜节律改变。有研究[12]发现,皮质醇的半衰期在危重状态下是健康状态下的5～8倍。皮质醇的高夜间浓度主要与皮质醇分解减少有关，炎症反应中肾脏11β-HSD2表达降低，增加了皮质醇的半衰期，同时激活的HPA轴释放ACTH、皮质醇，也使皮质醇分泌的昼夜节律丧失。⑤其他影响。现有文献证据[9]表明，Toll样受体、细菌毒素、一氧化氮(NO)、脂肪细胞衍生因子(瘦素、TNF、IL-6)等均可直接作用于肾上腺，刺激皮质醇生成。

第二阶段：研究发现，在危重症发生后的数小时至数天内，皮质醇除了受上述影响出现升高外，还因其他原因导致HPA轴抑制出现降低，但总体表现为皮质醇高、ACTH低。①ACTH。有关脓毒症模型的研究[22]表明，垂体ACTH表达被抑制可能受NO等抑制有关。有研究[23]发现，从入ICU第1天开始危重患者的ACTH浓度均低于正常值，并且在1周内也是低于正常水平。然而，Boonen等[24]研究发现，危重症期间肾上腺皮质细胞对内源性ACTH刺激的分泌正常，而对外源性ACTH反应通常较低。也有学者[25]认为，ACTH信号在危重症的第1周没有改变，但在延长的阶段被严重抑制。②负反馈作用。内源性和外源性皮质醇都可反馈抑制CRH及ACTH释放，危重患者ACTH水平较低且表现出皮质醇分解抑制，是造成ACTH-皮质醇分离现象的原因之一。③胆汁酸。胆固醇既是皮质醇的前体也是合成胆汁酸的原料。胆汁酸穿过血脑屏障后，可通过转运体进入分泌CRH的神经元内，并与神经元内GR结合从而导致HPA轴抑制[26]。胆汁酸受肝糖皮质激素受体调节还原酶表达的影响，多个研究[15]表明，肝糖皮质激素受体的调节和表达是控制HPA反应和炎症反应的关键。④药物。危重患者常用某些治疗药物也会抑制HPA轴，如阿片类、抗真菌药(如酮康唑)或精神活性药物等。阿片类药物已被证明可以抑制HPA轴[14]。一项多变量研究[27]发现，阿片类药物可直接抑制肾上腺皮质，而不是ACTH介导的中枢抑制作用，使用依托米酯的患者皮质醇水平降低可能与其抑制11β-羟化酶有关。⑤HPA轴功能受血流量影响。危重症时HPA轴的损伤可能出现在任何水平，包括下丘脑、垂体、肾上腺。当HPA轴受抑制时，皮质醇的产生自然也受到影响。

3.2危重症后期

第三阶段：在持续数周的危重症后，因持续性HPA轴抑制引起中枢性肾上腺功能减退，表现为血浆低ACTH、低皮质醇。有研究[14]发现，HPA轴功能障碍在重症内科患者中的发生率为10%～20%，在感染性休克中的发生率高达60%。在ICU住院数周患者尸体解剖中发现，肾上腺结构和功能异常，这可能解释了危重患者在ICU治疗4周以上皮质醇水平被抑制的原因。相比之下，从ICU出院后1周的存活患者，ACTH、皮质醇水平均升高[28]。

总之，危重患者的皮质醇变化主要是由外周驱动和HPA轴变化所引起，但要完全理解危重患者皮质醇变化及不同阶段的最佳皮质醇浓度尚需进一步研究。另外，危重患者中皮质醇的作用效果还受GR多态性及组织对皮质醇抵抗的影响，这也是外源性皮质醇给药无效的原因。关于危重患者内源性皮质醇的研究不仅要关注重症监护短期的结果,还应该包括长期随访[29-30]。

4 皮质醇监测在危重患者中的应用

4.1危重患者皮质醇与肾上腺皮质功能不全 肾上腺具有明显适应急性或慢性应激的能力，无论是HPA轴的破坏还是皮质醇抵抗，均会引起危重症相关性肾上腺皮质功能不全(critical illness-related corticosteroid insufficiency，CIRCI)。对重症患者来说，CIRCI提示皮质醇活性不足，使皮质醇-GR介导的促炎转录因子下调。诊断肾上腺皮质功能不全的日本指南[11]建议，晨起基础皮质醇水平≥18 μg/dL，排除肾上腺功能不全(adrenocortical insufficiency，AI)的可能性；<4 μg/dL，高度提示AI；≥4 μg/dL，但<18 μg/dL，不能排除AI的可能性。然而对于危重患者来说，皮质醇昼夜节律紊乱，仅靠皮质醇水平判断肾上腺功能尚不全面。根据2017年美国重症医学会(SCCM)指南[31]，推荐使用 250 μg ACTH刺激试验，在30或60 min皮质醇峰值水平低于18 μg/dL，提示AI，由此诊断CIRCI。目前为止，最大的高危群体是长期服用类固醇药物治疗患者，这类人群通常随着时间的推移而出现肾上腺抑制，在急性应激时不能充分提高内源性皮质醇水平，极易出现肾上腺危象而威胁生命。应当重视危重患者的皮质醇水平及肾上腺皮质对ACTH的反应，特别是ICU住院时间较长患者，尽早发现潜在相对性肾上腺皮质功能不全，以便对患者的治疗和管理做出指导，减少肾上腺危象的发生[32]。

4.2皮质醇与脓毒症相关性脑病 脓毒症是危重患者中常见的一种疾病，是一种宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，而脓毒症相关性脑病是严重的中枢神经系统并发症。皮质醇是衡量脓毒症应激反应的客观指标，有研究发现，皮质醇与脓毒症相关谵妄有关。2018年一项研究[33]表明,皮质醇是脓毒症相关脑功能障碍的危险因素。最近国内一项有130例脓毒症患者的研究[34]发现,皮质醇与急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分和序贯器官衰竭评分(SOFA)呈正相关。对此现象的解释可能是由于HPA轴起负反馈调控作用的海马体在脓毒症中受影响引起异常的皮质醇释放，从而出现认知障碍和谵妄[33]。因此，监测皮质醇有助于对脓毒症相关性脑病的早期诊断。

4.3皮质醇与创伤后应激障碍 创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorders，PTSD)是指受到过强烈的精神创伤或经历重大生活事件后发生的精神障碍。危重患者就是患PTSD的一类人群。目前关于PTSD的发病机制尚不明确，其中研究最广泛的是参与应激反应的HPA轴。近期研究[35]发现,24 h尿皮质醇水平的降低与创伤后应激障碍的病理生理学有关。因此，危重患者后期皮质醇水平的测定为早期评估和临床干预提供科学依据。

4.4皮质醇与预后 皮质醇作为肾上腺在应激状态下释放的一种糖皮质激素，大量研究发现其水平与疾病预后相关。Dikme等[36]发现，在急性呼吸困难患者中测定的皮质醇水平是肺不良事件的预测指标，皮质醇值为31.4 g/dL时，预测的敏感度为70.8%，特异度为79.4%。近年来发现，危重症早期的皮质醇水平与患者预后具有相关性。有研究[37]发现，皮质醇水平与心脏事件风险增加有关。Tavakol等[38]研究表明，神经功能完整幸存者的血清皮质醇水平明显高于死亡者,从而提出血清皮质醇水平可作为心脏骤停成功复苏者生存的预测因子。皮质醇水平也可以在一定程度上反映重症胰腺炎患者的临床结局,皮质醇升高往往预示病情较重和预后较差[39]。皮质醇在预测急性胰腺炎预后方面优于C-反应蛋白、降钙素原等。研究[40]发现，皮质醇的AUC为0.78，而APACHEⅡ评分的AUC为0.75，因此认为，皮质醇是器官衰竭或死亡的最佳预测因子。对于颅脑损伤，研究[41]发现，格拉斯哥评分(GCS)3～5分和GCS 6～8分的患者在第1天和第3天的血浆皮质醇水平均明显升高(P<0.01)，且GCS 3～5分组的血浆皮质醇水平高于GCS 6～8分(P<0.05),死亡组的血浆皮质醇水平明显高于生存组(P<0.05)。因此,血浆皮质醇水平可以用作评估颅脑损伤患者严重程度和预后的非侵入性生物标志物。与胰腺炎患者皮质醇水平的研究发现类似，脓毒症患者在第1个24 h内测定的基础皮质醇是住院和28天病死率的最佳预后因素，甚至优于APACHEⅡ评分和SOFA评分。随着对皮质醇的进一步研究，可以看出皮质醇不仅可以预测危重患者的预后，也可提前发现潜在的肾上腺皮质功能不全，尽早预防，避免出现不可挽回的事件。

综上所述，皮质醇在保证患者健康方面具有重要意义，危重患者的皮质醇产生及调节较正常人变得更加复杂。危重症的发生、发展是一个极其复杂的病理生理过程，要完全理解危重症期间HPA轴和最佳肾上腺活动标准仍很困难。尽管危重患者前期的皮质醇水平似乎足够，但其不足以发挥其活性，因此详细阐明皮质醇作用的分子机制也十分重要。由于上述部分研究实验样本量较少，某些观察性研究应以更大的样本数量得出更可靠的结论，还可以结合不同生物标志物进行评估。虽然越来越多的研究讨论皮质醇在危重患者病情评估及预后判断方面的作用，但由于皮质醇分泌的变化性及个体差异，不同的危重症引起的皮质醇水平变化不同，未来可以进一步积累证据，研究不同状态的皮质醇优势且优化检测方法，针对不同患者皮质醇水平指导糖皮质激素的个体化运用。同时，对于潜在相对性肾上腺皮质功能不全的患者，未来可以提供一种工具来帮助指导评估。目前国内鲜有关于如何管理CIRCI的报道，因此加强此项研究也迫在眉睫。