乳腺癌新辅助化疗后内乳区前哨淋巴结活检研究

毕 钊，刘静静，陈 鹏，刘雁冰，赵 桐，孙 晓，邱鹏飞，王永胜

1.济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东 济南 250200；2.山东大学附属山东省肿瘤医院乳腺病中心，山东 济南 250117；3.青岛市立医院检验科，山东 青岛 260000

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy,NAC）目前已成为局部晚期乳腺癌患者的标准治疗模式，以及大多数Ⅱ～Ⅲ期人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC）患者的优选治疗模式［1］。淋巴结病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）的定义为腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）中没有浸润性肿瘤残余，并已证实与生存获益相关［2］，该定义只评估ALN的病理学状态，而忽视了内乳区淋巴结（internal mammary lymph node，IMLN）也是乳腺癌重要的转移途径之一［3］。IMLN体积较小且通常位置较深，常规影像学检查难以评估其转移状态，而细针抽吸细胞学检查可能难以穿到IMLN而产生假阴性的结果。随着腋窝前哨淋巴结活检（axillary sentinel lymph node biopsy，ASLNB）技术的不断进步，内乳区前哨淋巴结活检（internal mammary sentinel lymph node biopsy，IMSLNB）有望同ASLNB一样成为评估内乳区前哨淋巴结（internal mammary sentinel lymph node，IMSLN）转移状况的微创诊断技术［4-5］。本研究回顾性分析NAC后IMSLN显像率、转移率及其对治疗决策的影响，评估乳腺癌患者NAC后接受IMSLNB的临床获益。

1 资料和方法

1.1 临床资料

回顾性分析2014年4月—2018年4月山东省肿瘤医院乳腺病中心收治接受NAC的202例原发浸润性乳腺癌患者资料。行NAC之前，所有患者均接受完整术前评估，肿瘤大小由影像学和触诊测量评估，可疑阳性的ALN行细针抽吸细胞学检查证实有无转移。入组患者术前均接受完整疗程蒽环类药物联合紫杉类药物化疗，淋巴结pCR定义为ALN中没有任何残余肿瘤细胞［6］。排除标准为炎性乳腺癌、术前行腋窝手术和放疗的患者。

1.2 方法

入组患者均接受联合示踪技术寻找前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN），术前行哨位淋巴结显像，术中同时应用核素示踪剂和蓝色染料示踪剂（亚甲蓝）寻找SLN，核素示踪剂采用“新型注射技术”来注射，在超声引导下，术前3～18 h将18～37 MBq99mTc标记的硫胶体（1～2 m L）注射到乳晕周围6 点和1 2 点位的腺体内［7］。

完成乳房和腋窝手术之后，对术前内乳区有哨位淋巴结显像和（或）术中γ探测仪检测有放射性计数的患者行经肋间IMSLNB，定位IMSLN显像和（或）术中γ探测仪有放射性核素聚集的肋间，平行胸大肌肌束的方向，切开胸骨旁胸大肌肌束并将其撑开，暴露肋间肌，平行肋骨方向切开肋间肌，结合γ探测仪将有放射性活性的IMSLN摘出，术中测量其放射性核素计数，并记录IMSLN所在肋间及IMSLNB所用时间，术中避免损伤内乳血管及胸膜，活检取出的IMSLN行H-E染色，病理学检查发现宏转移、微转移及孤立肿瘤细胞者均定义为SLN阳性，H-E染色检查为阴性的IMSLN进一步行CK-9免疫组织化学检查。接受保乳手术的患者，若肿瘤原发灶切口处不适合行IMSLNB，则在有放射性核素聚集的肋间选取合适切口行IMSLNB。术后辅助治疗方案均按照最新的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南或St.Gallen共识，由主管医师决定。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计数资料的组间比较采用χ2检验或Fisher精确测定法检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般结果

入组的202例患者中位年龄为49岁（25～70岁），在手术方式的选择上，166例（82.2%）患者接受了乳房切除手术，36例（17.8%）患者进行了保乳手术。

2.2 NAC后淋巴结pCR情况

因临床淋巴结阴性（clinical lymph nodenegative，cN0）患者ALN中没有可测量比较的病灶，因此评估淋巴结pCR时只选取NAC前细针抽吸细胞学检查证实为阳性的患者。179例临床淋巴结阳性（clinical lymph node-positive，cN+）患者中，有61例（34.1%）患者淋巴结达到了pCR。

2.3 NAC后IMSLN的显像率与IMSLNB的成功率

入组患者均采用“新型注射技术”来注射核素示踪剂，NAC后IMSLN显像率为34.2%(69/202)，且与临床肿瘤分期相关（P=0.017），而与临床淋巴结分期及A L N 转移个数无关（P＞0.05，表1）。IMSLNB成功率为98.6%（68/69），其中1例患者因IMSLN位于第1肋间，肋间隙太窄而未行IMSLNB。术中有2例患者发生内乳动脉损伤，术中成功结扎止血，1例患者术中损伤胸膜，术中缝合胸膜，术后行胸部X线片检查无气胸发生，IMSLNB中位时间10 min（5～20 min）。IMSLN检出率为33.7% (68/202)，共检出109枚IMSLN，中位个数为2枚（1～4枚），其中检出1枚、2枚、3枚和4枚IMSLN例数分别为41、16、8和3例。

2.3 NAC后IMSLN转移率

NAC后IMSLN转移率为11.8% (8/68)，且与ALN转移个数显著相关（P=0.014），其中7例患者有1枚IMSLN转移，1例患者有2枚IMSLN转移。8例IMSLN转移患者，术后淋巴结分期发生了改变，其中1例患者不伴ALN转移（pN0至pN1b），2例伴1～3枚ALN转移（pN1a至pN1c），4例伴4～9枚ALN转移（pN2a至pN3b），1例伴≥10枚ALN转移（pN3a至pN3b），术后病理学分期也发生了改变（0期至IB期，ⅡA/ⅢA期至ⅢC期）。8例IMSLN转移患者术后均接受了内乳区放疗（internal mammary node irradiation，IMNI）。

表1 IMSLN显像与未显像者临床及病理特征Tab.1 The clinical and pathological characteristics of patients with or without IMSLN visualization(n)

3 讨 论

乳腺癌的淋巴引流途径主要分为腋窝和内乳两条途径，同侧ALN引流整个乳腺75%的淋巴液，而IMLN引流乳腺25%的淋巴液［8］。Suami等［9］研究发现乳腺的淋巴引流系统分为浅表和深部淋巴系统，浅表淋巴系统起自乳房皮肤和乳腺小叶间的毛细淋巴管网/丛而引流至腋窝，而深部淋巴系统除了向腋窝引流外，还可从乳腺深部腺体引流至IMLN及胸肌间淋巴结，两个系统的淋巴管之间未发现交通支。Kuerer等［10］的研究证实，化疗药物能通过收缩或纤维化淋巴管来改变肿瘤周围淋巴引流模式，并且淋巴引流的改变程度与NAC疗效相关；Sharkey等［11］认为化疗药物能够通过产生癌栓来阻塞淋巴管，使得非肿瘤基质中的淋巴管发生透明化。Shigeru等［12］在NAC前后对乳腺癌患者注射吲哚菁绿来观察淋巴管的走行，发现有42%(16/38)的患者NAC后流入ALN的淋巴管因化疗而被破坏，淋巴汇流途径发生改变，但淋巴结的位置并未发生变化。目前关于NAC后淋巴引流途径的解剖学研究均专注于腋窝淋巴引流，而关于内乳淋巴引流的研究较少，NAC是否影响流向IMLN的淋巴管还未得到具体证实，IMSLN检出率是否受NAC的影响需要进一步前瞻性研究。

淋巴结pCR的定义为ALN中没有残余肿瘤，达到淋巴结pCR的患者生存率显著提高，揭示了ALN状态在乳腺癌预后中的重要意义［13］，但是目前关于淋巴结pCR的研究只评估ALN状态而忽视了IMLN的病理学状况，事实上IMLN同ALN一样，也是乳腺癌转移的重要途径，其转移状况也是确定分期和制定治疗方案的重要依据。未接受NAC的患者中，IMLN的转移率为18%～33%，大都伴有ALN转移，但仍存在2%～11%的患者仅有IMLN转移而无ALN转移，然而对于NAC后IMLN转移状况的研究相对较少，Cao等［14］入组了41例接受NAC的患者，研究显示NAC后IMLN转移率为7.3%（3/41）。我们的研究中，NAC后IMLN转移率为11.8%，8例IMSLN转移患者中1例不伴ALN转移（pN0至pN1b），2例伴1～3枚ALN转移（pN1a至pN1c），4例伴4～9枚ALN转移（pN2a至pN3b），1例伴≥10枚ALN转移（pN3a至pN3b），接受IMSLNB后患者术后病理学分期也发生了改变（0期至IB期，ⅡA/ⅢA期至ⅢC期），术后辅助治疗方案也发生了相应改变，因此在评估淋巴结分期时需要同时考虑IMLN的病理学检查结果，通过综合评估ALN和IMLN状态，才可以获得完整的淋巴结分期，并完善淋巴结pCR的定义并指导治疗。

内乳区有放射性核素聚集的患者中，有68例成功进行了IMSLNB，IMSLNB的成功率为98.7%，有3例患者发生术中并发症，但并发症均在术中解决，都在可接受范围内。因此NAC后IMSLNB作为一项安全可行的微创技术，应该被考虑并应用于临床。

目前NAC后针对IMLN的治疗主要为IMNI，随着放疗技术的进步，越来越多的研究开始重视IMNI对乳腺癌患者生存获益的改善。Budach等［15］对EORTC临床试验（4 004例）、MA.20（1 832例）和French临床试验（1 334例）三项临床试验的meta分析显示，在全乳和胸壁放疗的基础上，增加IMNI和锁骨淋巴上下区放疗可显著延长患者10年总生存期（HR=0.88，95% CI：0.78～0.99）和10年无病生存期（HR=0.86，95%CI：0.78～0.95）。由于NAC后辅助放疗决策尚无Ⅲ期临床试验结果可以参考，2018年V2版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌临床实践指南［16］推荐应综合考虑NAC前后的病理学分期，按照病程中的最高分期进行放疗。对于未行NAC的患者，IMNI的指征主要根据IMLN转移高危因素，阳性ALN数目≥4枚时患者应行胸壁、内乳及锁骨淋巴引流区放疗，阳性ALN数目为1～3枚时患者强烈考虑行IMNI，而接受NAC的患者大多为局部晚期乳腺癌，是IMLN转移的高危患者。

IMNI的绝对生存获益率为1.6%，由于这种生存获益是有限的，因此确定可能获益于IMNI的患者人群尤为重要，但目前很难准确定义这一人群［17］。存在IMLN高危转移因素的患者并不能证实IMLN转移，而无IMLN高危转移因素的患者也无法排除转移，单纯以高危转移因素来选择接受IMNI的患者，而无IMLN病理学评估，将会导致部分患者治疗不足/过度，依靠IMLN病理学诊断显然优于选择只有高危转移因素的患者，加之IMLN解剖位置深在且体积较小，术前很难准确地评估IMLN是否存在转移，因此对接受NAC患者行IMSLNB，可以明确IMLN的病理学状况，为IMNI提供准确的放疗指征。

对于NAC后IMSLN有显像的患者，尤其是cN+患者，NAC后应接受IMSLNB。IMSLNB能够进一步完善淋巴结pCR的定义及淋巴结分期并指导内乳区放疗，避免NAC后乳腺癌分期不准、治疗不足或过度。