淋巴管栓的研究进展*

郑扬康 梁倩倩综述 王拥军，#审校

淋巴管栓是指栓子在淋巴管内形成，导致淋巴管回流功能受阻的一种病理改变[1，2]。常由感染、慢性淋巴水肿和肿瘤等疾病继发所致，于胸导管、腋窝淋巴管或腹股沟淋巴管等部位多见，导致患者出现炎症性水肿、肢体灼热疼痛等症状，严重者甚至会发生肢体溃疡[1，2]。

近年来，淋巴管领域已逐渐成为生命科学研究的热点，应用高分辨率检测仪器均提高了淋巴管栓患者的诊治率，因此越来越多临床及科研工作者开始重视此病。现从淋巴管的解剖与生理功能、淋巴液的凝固过程、不同疾病继发淋巴管栓的形成机制、淋巴管栓的检测和治疗方法等五个方面进行综述，以期为该疾病的临床诊治提供更为系统和全面的认识。

1 淋巴管的解剖与生理功能

淋巴管主要由毛细淋巴管和集合淋巴管构成，二者分别具有不同的形态、细胞结构和功能。毛细淋巴管管径大于100μm，起自组织间隙，由单层淋巴管内皮细胞组成(Lymphatic Endothelial Cells，LECs)，在组织内纵横交错构成毛细淋巴网，吸收组织液成为淋巴液[3，4]。集合淋巴管的管径在100-600μm，内有瓣膜(Valve)，在单层LECs外有2-3层淋巴管平滑肌细胞(Lymphatic Smooth Muscle Cells，LSMCs)覆盖[4，5]。淋巴液的转运依赖LSMCs收缩和放松的交替运动来推动淋巴液通过瓣膜到达上游回流淋巴结，最终到达静脉循环系统[4，5]。LECs和LSMCs正常的结构与功能，是保证淋巴液回流的前提，从而维持机体的体液平衡、免疫监视和脂肪酸吸收[6]。

2 淋巴液的凝固过程

生理情况下，淋巴液是低凝无色透明的液体，虽然淋巴液含有少量的纤维蛋白原、血管性血友病因子等其它凝血因子，但是机体可通过以下机制降低淋巴液激活凝血系统继而凝结成淋巴管栓的可能性[1，2]：(1)淋巴液含有较高浓度的抗凝血酶和较低浓度的活化凝血因子X；(2)淋巴管内无血小板和可吸附凝血因子的磷脂表面；(3)低浓度的组织因子途径抑制物抑制了纤维蛋白的生成。

病理情况下，淋巴管栓形成与静脉血栓形成的Virchow机制类似，即内皮细胞损伤、高凝状态与液流瘀阻[2]。当淋巴管附近的组织发生感染或坏死细胞进入淋巴管系统，造成LECs损伤，淋巴回流减弱或淋巴液转为高凝状态；凝血活酶(组织因子)刺激受损的LECs释放凝血因子X并激活凝血因子VII， VII-凝血活酶复合物激活凝血因子X，继而使凝血酶原转化为凝血酶，促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白；纤维蛋白网包裹淋巴细胞形成致密的纤维蛋白团，淋巴管栓形成[7-9]。Kunze等[10]在锁骨和颈部肿胀的患者中发现，微损伤造成胸导管内的瓣膜功能障碍和淋巴液淤滞，静脉角内的血液逆流入胸导管末端可形成淋巴管微血栓。

3 不同疾病继发淋巴管栓的形成机制

3.1 感染

丝虫病，主要以班氏丝虫、马来丝虫和蒂莫里丝虫为主，是感染引起淋巴栓和淋巴水肿的首要病因[11]。雌性丝虫产出微丝蚴一般不会造成邻近组织损伤，由于其激活体内炎症性巨噬细胞产生白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)消灭微丝蚴，导致丝虫死亡后的裂解物继而刺激CD8+T细胞介导剧烈的炎症免疫反应，持续的丝虫抗原刺激，分泌干扰素-γ(IFN-γ)和TNF-α的CD8+T细胞持续促进LECs新生和炎性细胞迁移，大量巨噬细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润肉芽肿，堵塞淋巴管，形成淋巴管栓[12-14]。此外，丝虫裂解物可直接损伤LECs和抑制LSMCs的收缩功能，加重淋巴管淤滞，以上病理反应均会对淋巴管造成永久性损伤[14，15]。

3.2 淋巴水肿

淋巴管栓形成堵塞淋巴管回流会造成淋巴水肿，但淋巴管栓与淋巴水肿的具体因果关系尚不明确。机械性堵塞淋巴管腔或淋巴管壁损伤均会导致淋巴液回流障碍，大量高分子蛋白质物质和实质细胞代谢产物持久地蓄积在组织间液，形成淋巴水肿[16，17]。长期的淋巴管水肿引起炎症反应，淋巴管周围组织的成纤维细胞和脂肪细胞增殖，LECs纤维化形成栓子堵塞淋巴管系统[2，18]。受损的LECs还通过释放因子X激活因子VII，逐步激活凝血酶原和纤维蛋白原，形成纤维蛋白团块堵塞淋巴管回流[2]。LSMCs和瓣膜收缩无力，导致淋巴管结构与功能进一步病变，淋巴管淤滞出现恶性循环，严重时可发展至蜂窝织炎[18，19]。

3.3 肿瘤

目前肿瘤如何引起淋巴管栓形成的病理机制不明，总结既往病例报告发现，肿瘤的外部压迫、癌细胞转移造成淋巴管腔阻塞或淋巴结切除术后都可引发淋巴管栓形成[20，21]。乳腺癌患者经过腋窝清扫术后常出现患侧腋窝和手臂肿痛伴伸展障碍，临床称为腋网综合征(Axillary Wed Syndrome,AWS)[22]。Johansson等[23]纳入乳腺癌术后伴有腋网综合征的患者，在其感到紧绷不适部位进行活检，病理切片染色发现取材组织内的淋巴管管壁增厚，机化和新生的毛细淋巴管共同组成栓子堵塞淋巴管腔。Moskovitz等[24]同样在癌症术后的活检组织中发现，淋巴管被纤维蛋白凝块堵塞，可能与淋巴结清扫术损伤了周围组织、组织释放的炎症物质造成淋巴液高凝形成，或手术直接损伤了局部淋巴管与静脉继而引起回流淋巴液淤滞有关[24，25]。

4 淋巴管栓的检测方法

文献报道的淋巴管栓多是取材后进行病理切片确诊，因此，开发高敏感性和高特异性的活体显像诊断仪对确诊淋巴管栓意义重大。目前活体显示淋巴管的方法主要有两种，一种是直接注射法，主要是淋巴管造影术；第二种是间接注射法，包括淋巴系闪烁显像、磁共振淋巴管成像、近红外成像技术等[26，27]。

4.1 淋巴管造影术

该法需要在显微外科的帮助下分离出足背淋巴管并置管，注射碘对比剂，方法耗时，操作困难，中央淋巴管显示不清晰，且少数患者出现造影剂导致的肾病，目前应用已逐渐减少[28，29]。

4.2 淋巴系闪烁显像

该法是将放射性核素99mTc胶体皮下注射后，通过外部的放射性探头探测，采用二维模式(2D)来观察淋巴系统结构和功能。淋巴系闪烁显像不会直接造成淋巴管的破坏，并且敏感度更高，逐渐取代淋巴管造影术，主要用于评估淋巴水肿[30]。但淋巴管闪烁成像的空间分辨率不高，也限制其临床广泛应用[31]。

4.3 磁共振淋巴管成像

该法是将对比剂经皮注入组织间隙进行磁共振淋巴管成像。因毛细LECs为单层，薄而多孔，皮下间隙注射的对比剂能快速通过毛细淋巴管进入到淋巴管系统[32，33]。磁共振淋巴管造影能清晰显示注射位置、前哨淋巴结及引流淋巴管形态及走行，并能准确评估前哨淋巴结转移情况[34]。该法便捷、安全、有效，是目前临床广泛用于检查淋巴管的微创成像技术[35]。

4.4 吲哚菁绿近红外成像

吲哚菁绿是一种绿色荧光蛋白，通过皮内或皮下注射可以迅速在近红外下激发荧光以对淋巴管引流示踪。吲哚菁绿主要与血清白蛋白及α-1脂蛋白结合，经肝脏代谢，胆汁排泄，不良反应较少[36，37]。因近红外透皮深度有限，目前吲哚菁绿近红外成像仅限于距离表皮深度1cm以内的浅淋巴管成像。另外，严重的淋巴水肿患者的淋巴管会纤维化，淋巴液在组织内积聚，无法清晰显示淋巴管，故该方法在临床应用也受到限制[38]。

5 淋巴管栓的治疗

由于淋巴管栓的症状十分隐匿，在临床上容易被漏诊。查阅既往文献，发现针对淋巴管栓的治疗方法有限，除原发疾病伴随淋巴管栓需要找到病因根治外，多数患者主要采取保守理疗。若经活体显示探测到淋巴管堵塞部位后，可采用手术根治术，即将淋巴管堵塞部分暴露并引流出栓子，恢复淋巴管回流功能[25]。有病例报道，B超引导下的淋巴管栓震碎技术也是文献证实有效方法[39]。

6 展 望

既往学术界普遍认为，淋巴管栓的发病率及危害性远低于动静脉血栓，且回流淋巴液收集困难，因此淋巴管栓的研究进展十分缓慢。近年来，越来越多研究证实淋巴管回流功能在疾病防治中具有重要作用。除公认的淋巴水肿外，脑膜淋巴回流系统能清除大脑中的β淀粉样蛋白、细胞外tau蛋白和α-突触核蛋白，阻碍淋巴管回流可导致以上神经毒性物质在大脑中积聚，增加大脑神经炎症和降低大脑认知功能[40-42]。关节滑膜内的淋巴管可以转运关节内的炎症因子，淋巴管回流功能障碍可加重骨性关节炎和类风湿性关节炎[43，44]。淋巴管栓堵塞淋巴管是临床容易忽视且重要的病理现象，本课题组首次发现，在创伤性骨折小鼠模型中，淋巴管血小板栓(属于淋巴管栓其中一种亚型)堵塞回流淋巴管和回流淋巴结的被膜下窦，阳性率高达100%，采用抗血小板药物可以减少淋巴管血小板栓形成，疏通淋巴管淤滞，恢复淋巴管回流功能，具体结果将在后续发表。

目前临床研究多是个案报道或小样本回顾性研究，文献仅从临床病理样本中证实淋巴管栓确实存在，但未有临床文献报道淋巴管栓的发病率、发病特点、形成机制、诊治方法与预后。部分文献涉及淋巴管栓的形成机制也仅是作者的假设，未有研究进一步证实。因此，呼吁有更多同道关注淋巴管栓的研究，在基础研究方面建立多种淋巴管栓模型以探究淋巴管的发病机制及有效药物筛选，发明高敏感和特性性的淋巴管栓的检测方法，进而通过临床研究全面观察淋巴管栓的疾病特点以优化淋巴管栓的诊治方案，实现淋巴管栓从基础研究至临床转化。

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