分化型甲状腺癌131I治疗前刺激性Tg与最佳治疗反应的关系

刘杰蕊，梁 军，林岩松

1.中国医学科学院北京协和医院核医学科，北京 100730；2.北京大学国际医院肿瘤科，北京 102206

分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）是相对惰性的恶性肿瘤，经规范化治疗后通常预后较好，10年生存率高达93%［1］，但其中约30%的DTC患者会出现复发或转移，约2/3发生在术后10年内［2］，因此，对DTC患者的终生规范化随访和监控尤为重要。以往预测疾病复发和死亡风险多是基于术后病理学检查结果的静态评估，但随着疾病自然转归及其对后续治疗的不同反应，患者的复发及肿瘤相关死亡风险在不断发生变化，因此2015年美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）指南提出了动态评估治疗反应体系，用以实时监测疾病转归情况。研究显示，最佳治疗反应患者的复发率仅1%～4%，肿瘤相关死亡风险低于1%［3-4］。近年来，国内外研究发现刺激性甲状腺球蛋白（preablative-stimulated thyroglobulin，ps-Tg）对疾病的缓解、持续、复发及远处转移具有预测价值［5-8］。但由于受到残余甲状腺组织、血清中促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）及甲状腺球蛋白抗体（antithyroglobulin antibody，TgAb）水平等因素的影响，目前尚无明确的最佳ps-Tg界值点可用来预测治疗反应和辅助治疗决策。本研究侧重观察ps-Tg与131I治疗后随访5年以上的DTC患者治疗反应之间的关系。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析就诊于北京协和医院行131I治疗后随访5年以上的136例DTC（135例乳头状癌，1例滤泡状癌）患者的临床资料。纳入标准：① 所有患者均接受双侧甲状腺全切或次全切除术，术后行131I治疗及TSH抑制治疗；② 为避免对甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）结果造成干扰，患者血清TgAb控制在115 U/mL以下。其中，男性52例，女性84例，平均年龄（40.43±11.92）岁（9～70岁），首次131I治疗后规律随访，中位随访时间74.5个月（60.0～133.0个月)。

1.2 分组及方法

将131I治疗后经过5年以上随访的136例患者最终治疗反应分为4组：ER组（86例）、IDR组（18例）、BIR组（4例）和SIR组（28例）。根据2015年ATA指南，主要依据血清学证据（Tg和TgAb）和影像学证据（131I显像，颈部超声，CT扫描，磁共振成像和PET/CT）将患者对131I初始治疗后的治疗反应分为治疗反应满意（excellent response，ER）、疗效不确切（indeterminate response，IDR）、血清学反应欠佳（biochemical incomplete response，BIR）和影像学反应欠佳（structural incomplete response，SIR）。ER是指患者达到无病生存状态；IDR是指患者没有充足的血清学和影像学证据能证明病灶的存在；BIR是指患者血清Tg明显升高或者TgAb水平明显升高，但影像学检查未见异常；SIR是指有影像学证据表明持续或新发病灶的存在。分析4组间在年龄、性别、颈部局部淋巴结转移、肿瘤大小、腺外侵犯、ps-Tg水平等特征的差异，并进一步用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）评估ps-Tg及肿瘤大小对ER的预测价值和最佳界值点。多因素分析评估ps-Tg是否可以作为预测ER的独立因素，结合ps-Tg及肿瘤大小对治疗反应进行预测。

1.3 统计学处理

采用SPSS 23.0统计软件，采用χ2检验、Fisher精确检验和Kruskal-Wallis秩和检验分别比较4组患者的年龄、性别、肿瘤大小、腺外侵犯、ps-Tg水平、多灶性、淋巴结分期和TNM分期等特征的差异；采用Mann-Whitney U秩和检验分析ER和非ER组（IDR+BIR+SIR组）ps-Tg水平差异，并建立ps-Tg及肿瘤大小与ER关系的ROC曲线，获得最佳界值点，分析ps-Tg水平在预测131I初始治疗后达到最佳治疗反应的灵敏度、特异度、准确率、阳性预测值（positive predictive value，PPV）和阴性预测值（negative predictive value，NPV）；采用多因素回归分析评估ps-Tg对最佳治疗反应的预测价值。采用Kaplan-Meier模型评估ps-Tg及肿瘤大小与非ER累积风险之间的关系，使用log-rank法对差异进行统计学分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

在136例患者中，ER组、IDR组、BIR组和SIR组的患者人数分别为86例（63.2%）、18例（13.2%）、4例（3.0%）和28例（20.6%）。4组患者在ps-Tg水平（H=56.474，P=0.000）、肿瘤大小（H=15.665，P=0.001）、腺外侵犯（P=0.001）、多灶性（P=0.040）、淋巴结分期（H=12.570，P=0.006）和TNM分期（H=60.465，P=0.000）方面差异有统计学意义，在性别（P=0.690）和年龄（H=3.417，P=0.332）方面差异无统计学意义（表1）。

表1 4组患者治疗反应与临床病理特征的关系Tab.1 Relationship between therapeutic response and clinicopathologic features in four groups

2.2 ps-Tg对ER的预测作用

将患者进一步分为ER组和非ER组，结果显示ER组的中位ps-Tg水平为2.90 ng/mL（0.775～7.057），显著低于非ER组的45.3 ng/mL（11.790～329.370）（U=579.5，P=0.000）。ps-Tg与ER关系的ROC曲线见图1，其曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.865（95%CI：0.796～0.934）。根据ROC所得结果，当ps-Tg以9.05 ng/mL为界值预测最佳治疗疗效反应时，约登指数最大为0.637，对应的灵敏度和特异度分别为83.7%和80.0%。本研究纳入的136例患者中，真阳性71例，假阳性10例，真阴性40例，假阴性15例。该值对ER预测的准确性为81.6%（111/136），阳性预测值为87.7%（71/81），阴性预测值为72.7%（40/55）。多因素回归分析结果显示，ps-Tg可以作为预测ER的独立因素（OR=20.571，P=0.000，表2）。在ps-Tg＜9.05 ng/ mL的患者中，8 7.7%可达到E R，而在p s-T g ≥9.05 ng/mL的患者中，仅有27.2%可达到ER。

图1 DTC患者ps-Tg、肿瘤大小与最佳治疗反应关系的ROC曲线Fig.1 The ROC curves of ps-Tg level and tumor size in predicting excellent response in DTC patients

2.3 ps-Tg结合肿瘤大小预测非ER风险

肿瘤大小与ER关系的ROC曲线下面积为0.666（95%CI：0.571～0.762），得到最佳界值点为1.05 cm，对应的灵敏度、特异度分别为53.5%和72.0%（图1）。根据ps-Tg结合肿瘤大小预测非ER累积风险见图2，显示与ps-Tg＜9.05的患者相比，ps-Tg≥9.05的患者者非ER发生的风险随着肿瘤直径增大而显著升高（P=0.000 3），而在同一肿瘤直径时，ps-Tg≥9.05患者的非ER风险显著高于ps-Tg＜9.05组，在ps-Tg＜9.05或ps-Tg≥9.05组中，非ER发生风险均随着肿瘤直径增大而升高。

表2 DTC患者临床病理因素在预测最佳治疗反应中的多因素分析结果Tab.2 Multivariate analysis of ER according to clinical pathologic factors in DTC patients

图2 根据ps-Tg水平及肿瘤大小预测非ER的累积风险Fig.2 Cumulative risks of non-excellent response (n-ER)according to ps-Tg level and tumor size

3 讨 论

本研究基于治疗反应体系将随访5年以上患者分为ER、IDR、BIR和SIR组，4组患者临床基本特征中ps-Tg水平、肿瘤大小、腺外侵犯、多灶性、淋巴结分期和TNM分期方面差异显著，通过ROC曲线分析，得到判断ER的ps-Tg的最佳界值点。进一步多因素回归分析结果显示，ps-Tg（OR=20.571）、肿瘤大小（OR=3.291）、腺外侵犯（OR=3.118）可作为影响患者治疗反应的独立危险因素。在ps-Tg＜9.05 ng/mL的患者中，其ER率可达87.7%。这与之前有关ps-Tg与预后关系的meta分析所示的界值点（ps-Tg＜10 ng/mL）比较接近［9］，不同之处在于前者主要侧重无病生存和复发，而本研究则侧重最佳治疗反应，在相对随访时间较长患者中探讨ps-Tg与ER的关系。

肿瘤大小与肿瘤的侵袭性以及预后相关［10-12］。有研究显示，DTC患者的复发率和肿瘤特异性死亡率随着肿瘤直径的增大呈上升趋势［13-14］。在肿瘤直径＜1 cm的微小癌中，单灶与多灶者复发率分别为1%～2%和4%～6%，而2～4 cm及4 cm以上者复发率分别为5%～6%和8%～10%［12，15-16］。通过ROC曲线分析，本研究确定了预测ER的肿瘤直径界值点为1.05 cm，这与美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中推荐直径≥1 cm的原发肿瘤常规行甲状腺全切术是一致的［17-19］。多因素分析结果显示，肿瘤大小也可独立预测最佳治疗反应，提示肿瘤直径＜1.05 cm有助于预测较好的治疗反应。ps-Tg及肿瘤大小的ROC曲线下面积分别为0.865和0.666，与肿瘤大小相比，ps-Tg对ER的诊断效能升高。进一步对ps-Tg及肿瘤大小对非ER的累积风险进行分析发现，在ps-Tg＜9.05或ps-Tg≥9.05组中，非ER发生风险均随着肿瘤直径增大而升高，随着肿瘤直径的增大，ps-Tg≥9.05组患者的非ER风险明显高于ps-Tg＜9.05组（P=0.000 3），这一结果提示，有效结合ps-Tg和肿瘤大小两个指标，可以更为全面地预测治疗反应以及辅助治疗决策，有效规避了单一指标预测治疗反应的局限性，这亦有望为131I治疗前的评估及疗效预测提供个体化依据。除此之外，腺外侵犯也与肿瘤的预后相关［14，20］，本研究发现，腺外侵犯也可影响患者初始治疗后的效果。

综上，本研究结果显示，对于随访5年以上的DTC患者，ps-Tg可以作为独立预测最佳治疗反应的敏感指标，其与肿瘤大小结合可以更有效地预测其非ER的初始治疗后的疗效。