莲必治注射液致急性肾损害3例病例报道

王丽丽　赵汉毅　王小荣　刘建平

[摘要]本文报道了我院收治的3例肺部感染使用莲必治注射液出现肾损害的病例，排除患者在应用莲必治注射液治疗前肾病史后，对其导致肾损害的原因进行了分析。在治疗中，针对3例患者肾损害的程度不同，医师立即停用莲必治注射液，对症支持治疗后，肾功能恢复正常。在临床应用莲必治注射液时，应该严格掌握适应证，辨证施治，仔细询问过敏史;医师在用药期间应注意监测肾功能等相关指标，若发现肾损害，应立即停用药物，及时采取治疗措施。

[关键词]莲必治注射液;急性肾损害;肌酐升高;不良反应;合理用药

[中图分类号] R944.11          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）11（c）-0195-03

A case report about 3 cases of acute kidney damage caused by Lianbizhi Injection

WANG Li-li1   ZHAO Han-yi2   WANG Xiao-rong2   LIU Jian-ping1

1. Department of Pharmacy， Beijing Jingmei Group General Hospital， Beijing   102300， China; 2. Department of General， Beijing Jingmei Group General Hospital， Beijing   102300， China

[Abstract] This paper reports 3 cases of renal damage caused by Lianbizhi Injection in our hospital. Excluding the renal disease before the treatment with Lianbizhi Injection， the causes of renal injury were analyzed. During the treatment， the doctor stopped using Lianbizhi Injection immediately according the degree of kidney damage of 3 patients， and the kidney function returned to normal after the treatment. In the clinical application of Lianbizhi Injection， the indications should be grasped strictly， and the patients should be treated according to syndrome differentiation， and the allergy history should be asked carefully. And doctors should pay attention to monitor the kidney function and other related indexes during the medication. If renal function damage is found during medication， and stopping the medication immediately when the kidney damage happened and take measures in time.

[Key words] Lianbizhi Injection; Kidney damage; Creatinine elevation; Adverse reactions; Rational drug use

蓮必治注射液是从穿心莲叶中提取分离所得的穿心莲内酯与亚硫酸氢钠发生加成反应制得的水溶性磺酸盐的有效单体注射液，具有清热解毒、抗菌消炎的功效，临床上由于感冒、肺炎、急性扁桃体和细菌性痢疾的治疗[1]。穿心莲注射液说明书中提示不良反应有皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等，少数患者可能出现急性肾损伤，其中肾损害的不良反应引起国内医药界关注，文献也有相关报道[2-4]。本院近两年内共发现莲必治注射液导致肾损害3例，现报道如下。

1病历资料

1.1病例1

患者男性，82岁，因“咳喘3 d”于2018年6月18日入院。患者于2018年6月15日无明显诱因出现咳嗽、咳痰伴喘憋，活动后明显，休息及吸氧后改善，非阵发性刺激性咳嗽，咳少量黄白黏痰，不易咯出，无脓臭痰及咯血，伴发热，体温最高38.2℃，自行应用退烧药后体温降至正常，无寒颤盗汗，夜间可平卧，2018年6月17日就诊于急诊科，应用抗感染解痉平喘治疗后症状改善，急诊生化示：肌酐（CREA）86 μmol/L，尿素氮（BUN）4.0 mmol/L，均正常，为进一步诊治收入综合科治疗。患者发病以来，精神饮食睡眠不佳，大小便如常，体重未见明显变化。既往Ⅰ期煤工尘肺18年，慢性咳喘20年，慢性阻塞性肺病10余年，肺栓塞病史1年，“痛风”病史，无肾病史、无食物及药物过敏史。患者入院后完善相关检查，并根据检查结果、患者病史、临床体征等情况诊断为：①煤工尘肺合并感染;②慢性阻塞性肺疾病D组急性加重，慢性肺源性心脏病，心功能3级;③双侧肺血栓栓塞;④药物性凝血异常;⑤痛风性关节炎。入院后给予头孢噻肟钠舒巴坦钠3 g加入0.9%氯化钠注射100 ml静脉滴注，2次/d;莲必治注射液（江苏九旭药业有限公司，生产批号201802021）0.5 g加入0.9%氯化钠注射100 ml中静脉滴注，1次/d。2018年6月19日复查生化示：CREA 232 μmol/L，BUN 9.29 mmol/L，血肌酐较前明显升高，考虑与药物有一定相关性，停用莲必治注射液及头孢噻肟钠舒巴坦钠，更换为莫西沙星注射液抗感染治疗，患者未有明显不适，嘱患者适当多饮水。2018年6月22日复查急诊生化示：CREA 143 μmol/L，BUN 15.0 mmol/L，血肌酐降低。2018年6月28日患者无明显喘憋，活动耐量改善，予以出院，嘱患者门诊复查肾功能。2018年7月13日于门诊复查急诊生化：CREA 90 μmol/L，BUN 4.0 mmol/L，肾功能恢复正常;2018年8月17日再次复查急诊生化：CREA 89 μmol/L，BUN 4.7 mmol/L，患者肾功能恢复正常，无不适症状。

1.2病例2

患者男性，77岁，因“呼吸困难15 d”于2018年5月12日入院。患者2018年4月28日无明显诱因出现喘憋，活动后明显，休息后略有改善，伴有阵发性咳嗽，少痰，不易咳出，夜间平卧受限、有憋醒时，2018年5月11日门诊就诊，诊断为“煤工尘肺合并感染，胸腔积液”，为进一步诊治收入综合科。患者自发病以来，睡眠差，食欲缺乏，便秘，小便如常，体重较前无明显变化。既往煤工尘肺病史14年，高血压1年，糖尿病1年，脑梗死6月余，高胆固醇血症病史，右锁骨下动脉狭窄行支架植入术3月余，心动过缓病史数年，颈椎病病史数年，无肾病史、无食物及药物过敏史。患者入院后完善相关检查，并根据检查结果、患者病史、临床体征等情况诊断为：①煤工尘肺合并感染，右侧胸腔积液;②慢性阻塞性肺疾病急性加重;③陈旧性脑梗死;④2型糖尿病;⑤高血压病3级;⑥高胆固醇血症合并脑动脉硬化症;⑦颈椎病;⑧前列腺增生症;⑨双侧颈动脉斑块;⑩右侧锁骨下动脉支架术后，左侧颈总动脉狭窄，右侧颈动脉球部狭窄，右侧颈外动脉狭窄;{11}反流性食管炎;{12}肝囊肿。入院后给予莫西沙星注射液0.4 g静脉滴注，1次/d;莲必治注射液（江苏九旭药业有限公司，生产批号201802021）0.25 g加入0.9%氯化钠注射100 ml静脉滴注，1次/d。2018年5月13日生化检查示：CREA 74 μmol/L，BUN 7.82 mmol/L，均正常。2018年5月16日，莲必治注射液0.75 g加入0.9%氯化钠注射100 ml静脉滴注，1次/d。2018年5月18日复查急诊生化：CREA 275 μmol/L，BUN 25.0 mmol/L，血肌酐较前明显升高，不能排除药物相关性损伤，故停用莲必治注射液，嘱患者适量多喝水，密切监测肾功能变化。2018年5月22日复查急诊生化：CREA 124 μmol/L，BUN 11.0 mmol/L，明显好转。2018年5月30日复查急诊生化示：CREA 89 μmol/L，BUN 5.0 mmol/L，肾功能恢复正常。

1.3病例3

患者女性，57岁，因“咳嗽、咳痰伴发热4 d”于2019年1月21日入院。患者2019年1月18日无明显诱因出现咳嗽、咳痰，呈阵发性非刺激性，以晨起为著，咳少量黄白粘痰，不易咯出，伴发热，体温最高39.5℃，全天发热，午后为重，偶胸憋，无胸痛等，于2019年1月20日就诊急诊科，诊断为“社区获得性肺炎”予以莫西沙星注射液抗感染治疗，病情稍有好转，急诊生化：CREA 97 μmol/L，BUN 4.0 mmol/L，均正常，为进一步系统诊治收入综合科。患者自发病以来，精神尚可，食欲可，大小便如常，体重较前无明显变化。既往体健，无肾病史，对磺胺类药物过敏，用后出现皮疹。患者入院后完善相关检查，并根据检查结果、患者病史、临床体征等情况诊断为“社区获得性肺炎”。入院后给予莫西沙星注射液0.4 g静脉滴注，1次/d;莲必治注射液（江苏九旭药业有限公司，生产批号201803042）0.5 g加入0.9%氯化钠注射250 ml静脉滴注，1次/d。入院第2天，复查生化示：CREA  240 μmol/L，BUN  7.47 mmol/L，血肌酐明显升高，患者无明显不适症状，考虑患者发热出现的一过性肌酐水平升高，嘱患者适当多饮水，未做特殊处理。2019年1月23日复查急诊生化示：CREA 237 μmol/L，BUN 6.0 mmol/L，肾功能未能恢复，考虑与药物有一定相关性，立即停用莲必治注射液，并嘱患者适当多饮水。2019年1月25日复查急诊生化：CREA 170 μmol/L，BUN 4.0 mmol/L，肾功能明显好转。2019年1月26日患者经抗感染治疗后，无咳嗽、咳痰、发热，食欲好，睡眠可，二便正常，出院，嘱其出院后复查肾功能。2019年1月29日门诊复查生化：CREA 134 μmol/L，BUN  4.22 mmol/L。2019年2月26日复查肌酐82 μmol/L，有明显好转，无不适症状。

2讨论

本文3例患者分别因煤工尘肺合并感染、社区获得性肺炎入院，应用莲必治注射液及抗菌药物抗感染治疗，其中2例患者联合莫西沙星注射液，1例患者联合应用头孢噻肟钠舒巴坦钠粉针，用药2～7 d后未有明显不适症状，复查发现出现不同程度的肾损害，以肌酐升高为主，考虑与莲必治注射液有一定相关性，立即停用莲必治注射液，未做特殊处理，嘱患者适当多饮水，复查肾功能，肌酐水平逐渐恢复正常。

莲必治注射液主要成分为穿心莲内酯，穿心莲苦寒降泄，既能清热解毒，又可燥湿消肿。《岭南采药录》云：“能理内伤咳嗽”。《泉州本草》言：“清热解毒，消炎退肿，治咽喉炎症，痢疾、高热”。可见本品有清热解毒、抗菌消炎之功，治疗痢疾、喘促、乳蛾等，用于细菌性痢疾、肺炎、急性扁桃体炎。1988～2005年3月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关莲必治注射液的病历报告共50例，其中急性肾损害有17例，并有1例合并肝功能异常，报告显示，急性肾损害患者发病前多无肾脏病史，单独或联合使用其他药物均有病例报告[5]。莲必治注射液说明书中描述其可能引起皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏反应，少数患者可能出现急性肾损伤，对于肾功能不全的患者禁用，另外对于肾脏疾病患者应用时应慎重。蓮必治注射液引起的肾损害的特点为发病时间短，多在用药1次后出现，伴随症状腰酸、腰痛、部分患者尿量正常，均有肌酐、尿素氮升高，预后良好。但是对于莲必治注射液引发肾损害具体机制尚不明确，有文献分析其肾毒性可能存在的原因是：①与其含有共轭双键的二萜内酯类成分有关，在酸性条件下不稳定，尤其是在肾脏分布浓度较高时，易产生沉淀引发肾损伤;②莲必治本身对肾组织具有潜在毒性;③因该药在肾脏分布浓度较高，故在应用高浓度药物时更易对肾脏产生损害;④肾小管对药物分泌及重吸收功能较强，肾脏的逆流倍增机制，使髓质和乳头部药物浓度显著提高，大剂量、延长用药时间、重复应用可使肾实质中药物大量积聚，增加肾损害的危险性，若血流量减少，可使莲必治注射液毒性增加;⑤个体差异，易感性不同[6-8]。另有对于莲必治肾毒性损伤的病理学的研究，发现莲必治对SD大鼠的肾毒性损伤部位为皮髓质交界处和近包膜皮质肾小管和肾间质，损伤程度随给药时间延长而加重[9]。而对于昆明小鼠肾毒性机制研究表明，莲必治主要是对肾小管上皮细胞的直接毒性作用，也有可能与缺氧有关，与氨基糖苷类抗生素联合具有协同肾毒性作用[10-17]。

本文3例患者因煤工尘肺合并感染、社区获得性肺炎入院，应用莲必治注射液及抗菌药物抗感染治疗，尽管3例所用药物不尽相同，但其中均包括莲必治注射液，且该药已有引起肾损害的报道，考虑肾损害可能与莲必治注射液有关。因此在临床应用时，建议应严格掌握适应证，辨证施治，仔细询问过敏史，慎用于老年人、儿童、妊娠妇女、哺乳期妇女及肾脏疾病患者;用药期间注意监测肾功能等相关指标，嘱患者出现腰酸、水肿等不适症状及时反馈给医师;本文所报道的3例不良反应，使用浓度偏高，超出说明书推荐浓度，应用莲必治注射液时，其配置浓度不宜过高，滴速不宜过快，用药期间适量多饮水，避免由于药物浓度过高导致肾损害;合并用药选择应谨慎，不宜与氨基糖苷类药物及其他可能造成肾损害的药物合用;如果在用药过程中发现肾损害，应立即停用药物，及时采取治疗措施。

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（收稿日期2019-03-22  本文编辑：陈文文）