盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

辛涛 金发光 刘伟 傅恩清 孙瑞琳

非小细胞肺癌(non small-cell lung cancer, NSCLC)治疗仍为世界性难题，绝大多数发现时已是晚期[1-3]。近年来针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变阳性患者及ALK、ROS1阳性患者的分子靶向药治疗对于显著改善了患者预后[1,3-7]，但基因突变阴性患者治疗无法获益，基因突变阳性患者靶向药耐药也成为肺癌治疗中亟待解决的瓶颈问题，因此研发新的靶向药成为新的研究热点[9]。蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)信号通路与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移有关，干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以影响肿瘤细胞的生长[4,6]。盐酸安罗替尼是一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，对血管形成相关的激酶，如VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3以及其他与细胞增殖等肿瘤相关激酶，如PDGFRα/β、 c-Kit、Ret等具有明显的抑制作用[2,4,7]。已有前期研究显示盐酸安罗替尼可显著抑制结肠癌SW-620、卵巢癌SK-OV-3、肺癌Calu-3、肝癌SMMC-7721裸小鼠移植瘤的生长，并可导致部分肿瘤缩小，对肾癌Caki-1、胶质瘤U87MG也有较好的疗效[10-12]。本研究采用盐酸安罗替尼胶囊与安慰剂对照治疗来评估其对晚期NSCLC患者的有效性和安全性。

资料与方法

一、研究对象

搜集2015年4月到2015年11月在我科就诊的NSCLC患者，共筛选16例，最终入组10例，其中男性8例，女性2例，年龄最大71岁，最小43岁，平均年龄56岁，患者临床资料见表1。

纳入标准：①患者自愿参加本次项目，签署知情同意书；②经病理学确诊为晚期(ⅢB/Ⅳ期)NSCLC，具有可测量病灶；③入组前提供可检测的标本(组织或癌性胸水)进行基因型检测，EGFR、ALK基因检测结果为阴性的患者；或检测结果阳性且已经接受过相关靶向药物治疗后耐药；④至少接受过两种系统性化疗方案治疗的三线及以上或无法耐受治疗的患者；⑤ 18～75岁；⑥ ECOG PS评分：0～1分；⑦预计生存期超过3月。 排除标准：①既往使用过盐酸安罗替尼胶囊的患者；②小细胞肺癌(包括小细胞癌与非小细胞癌混合的肺癌)患者；③经EGFR、ALK突变检测阳性但未使用相关靶向药物治疗的患者；④中央型、有空腔的肺鳞癌，或伴有咯血(>50毫升/d)的NSCLC患者；⑤深静脉血栓及肺栓塞者；⑥具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者；⑦四周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验；⑧根据研究者的判断，有严重危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病者。本项目通过空军军医大学唐都医院伦理委员会的审批。所有患者在入组前均被告知研究的相关利弊及风险，并签署知情同意书。

二、研究方法

所有符合纳入标准和排除标准的肺癌患者使用盐酸安罗替尼胶囊药物/安慰剂进行治疗。试验用药：盐酸安罗替尼胶囊：正大天晴药业集团股份有限公司生产并提供。规格：12 mg/粒、10 mg/粒、8 mg/粒；安慰剂：盐酸安罗替尼胶囊的空白胶囊: 正大天晴药业集团股份有限公司生产。所有受试者按2︰1设计，随机双盲进行治疗，使用盐酸安罗替尼胶囊药物/安慰剂。按1次/d，12 mg/次剂量，连续用药2周停1周，每6周(42 d)评估一次疗效。疾病控制(CR+ PR+SD)且不良反应可以耐受的患者，持续用药，研究者认为患者不适合继续用药或疗效评价为疾病进展(progression of disease, PD)时研究结束。当研究者认为患者不适合继续用药或按RECIST 1.1标准评价为PD，则用药结束。

三、疗效监测

收集所有受试者的一般临床资料(例如性别、年龄、病理类型、TNM分期、远处转移部位)。与安慰剂对照，评价盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期NSCLC患者的有效性和安全性。主要疗效终点：总生存期(overall survival, OS)，次要疗效终点：无进展生存期(progression free survival, PFS)。不良事件性质和严重程度的评价标准遵照美国国立癌症研究所的常见毒性反应标准[CTC AE v4.02]进行。

四、统计学方法

研究者或其授权人员在规定的时间内使用电子录入系统(electronic data capture system, EDC)将相关资料填写在电子病例报告表中。

表1 纳入本研究的患者临床资料

结 果

一、疗效评估

入组结束后揭盲，提示纳入PPS集7例，2例剔除(1例伴有乙肝、1例无可测量病灶)；1例脱落。患者治疗时间最长126 d，最短 21 d，平均120 d。安罗替尼组5例，安慰剂组2例。主要疗效指标：安罗替尼组OS平均长达11.19个月；安慰剂组OS平均延长达14.09个月；次要疗效指标：安罗替尼组PFS平均长达3.4个月，安慰剂组PFS平均长达2.33个月，见表2。

表2 盐酸安罗替尼治疗晚期NSCLC疗效

三、安全性评估

本研究中，发生SAE 6次，其中呼吸困难4级3例，咳嗽3级，咯血3级、视力模糊3级、肺感染3级各一例，均发生在对照组；而实验组中血栓栓塞事件(肺栓塞)4级。

四、典型病例靶病灶的CT变化

患者62岁，男性。于2015.10.09穿刺确诊为左肺下叶基底段原发性腺癌，吸烟30余年，20支/d，已戒烟1年多；基因检测结果：EGFR、ALK、ROS1野生型。

2015.10.27-2015.12.16行多西他塞120 mg D1+顺铂70 mg D1 全身化疗3周期后进展；2016.01.14行培美曲塞800 mg D1+顺铂70 mg D1全身化疗1周期后进展；又于2016.03.03行多西他赛120 mg D1+奈达铂80 mg D1全身化疗1周期；于2016.4.7行多西他赛120 mg D1+奈达铂40 mg D1全身化疗1周期后进展。经筛选，符合安罗替尼胶囊治疗晚期肺癌项目，并于2016.4.26签署ICF，2016.5.17入组本临床试验，于2016.10.8完成6周期治疗， CT对比该患者治疗前后的影像变化，该患者肺床和肺纵膈的病灶明显缩小，详见表3和图1。疾病进展后出组；于2016年12月15日疾病进展死亡。OS为6.8个月，PFS为4.8个月。

表3 典型影像学评估结果：(最佳疗效SD-)

图1 典型病例靶病灶的CT变化

讨 论

目前肺癌在我国的发病率和死亡率均占恶性肿瘤首位，肺癌新诊断的病例占到全球癌症年发病数的1/3，肺癌中80%～85%左右为NSCLC[1-3]。以铂类为基础的双药方案作为标准的一线治疗方案，目前其疗效已达到一个平台，毒性及不良反应也限制了其临床应用[1,3-5]。近年来，随着针对不同靶点的分子靶向药物的研发，分子靶向治疗给患者带来了新的福音，其可改善患者预后并提高其生存期，成为治疗NSCLC的重要手段[6-7]。近年来针对EGFR突变阳性患者及ALK、ROS1阳性患者的分子靶向药治疗显著改善了患者预后，但对基因突变阴性患者治疗仍无法获益，同时基因突变阳性患者靶向药耐药也成为肺癌治疗中亟待解决的瓶颈问题，因此研发新的靶向药已成为研究热点[5-8]。

蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)信号通路与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移有关，干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以影响肿瘤细胞的生长[8-9]。盐酸安罗替尼是一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能针对血管形成相关的激酶，对VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3以及其他与肿瘤细胞增殖相关的激酶PDGFRα/β、 c-Kit、Ret等具有明显的抑制活性[11-12]。

在本文结果中，通过对盐酸安罗替尼和安慰剂组的对比发现安罗替尼组OS平均长达11.19个月；安慰剂组OS平均延长达14.09个月。次要疗效指标：安罗替尼组PFS平均长达3.4个月，安慰剂组PFS平均长达2.33个月。本文中发生SAE 6次，其中呼吸困难4级3例，咳嗽3级，咯血3级、视力模糊3级、肺感染3级各1例，均发生在对照组；而实验组中血栓栓塞事件(肺栓塞)4级。实验组相比安慰组严重不良发生率较低。在该研究中有典型案例，患者2016.5.17入组本临床试验，于2016.10.8完成6周期治疗， CT对比该患者治疗前后的影像变化，该患者肺床和肺纵膈的病灶明显缩小，这证明盐酸安罗替尼相比安慰剂，其PFS和安全性均优于安慰剂。本文的ALTER 0303中盐酸安罗替尼组和安慰剂组的中位OS分别为9.63个月和6.30个月，与安慰剂组比，使用安罗替尼胶囊治疗后的晚期NSCLC患者总生存时间延长3.33个月，死亡风险降低了32%，证实盐酸安罗替尼对晚期NSCLC患者的疗效，为多线化疗失败及EGFR-TKI耐药后的难治性NSCLC患者提供新的治疗手段。在本文的安慰剂组中，有一例特殊患者其PFS为546 d，目前还在世，由于本文中案例较少，无法评估其具体原因，所以需再下一阶段扩大盐酸安罗替尼例数研究，进一步评估安罗替尼的疗效和安全性。