肺泡蛋白沉积症的高分辨CT诊断分析

刘国芳 张健 龚明福 戴书华

肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis, PAP)是一种比较罕见的肺部慢性疾病，以肺泡及终末支气管内充满富含磷脂且不溶于水、过碘酸-雪夫氏染色(perio dicacidia Schiff, PAS)阳性的蛋白样物质为主要特征，1958年首次被报道[1-2]。此病临床起病隐匿，临床症状常轻于影像学表现，临床诊断较困难，虽然确诊主要靠病理及PAS染色诊断，但是高分辨率CT(High Resolution CT, HRCT)表现有一定特异性，对明确诊断发挥非常重要的作用。目前认为最有效的治疗方法是全肺灌洗术(whole lung lavage, WLL)，可有效清除肺泡内沉积的蛋白样物质、抗CM-CSF抗体，能有效改善患者肺功能、缓解临床症状[3]。

资料与方法

一、一般资料

收集陆军军医大学(第三军医大学)新桥医院2009年1月至2018年1月20例经病理确诊肺泡蛋白沉积症患者的HRCT资料。本组20例PAP患者，男12例、女8例， 年龄16岁～48岁、 平均年龄32岁、中位年龄41.5岁，病程15 d～8年均经CT定位经皮穿刺术或纤维支气管镜肺活检术(transbronchil lung biopsy, TBLB )取病灶行苏木精-伊红染色(Hematoxylin-eosin staining, HE)染色病理镜检证实，PAS染色均阳性。

二、仪器及检查方法

20例患者均行先仰卧位定位扫描，再行HRCT扫描(GE LightSpeed 64层CT机)，管电压120 kV，管电流400 mA，层厚2.5 mm，间隔2.5 mm，矩阵位512×512，重建层厚1.0 mm； 扫描范围胸口入口水平-第一肝门水平。

三、图像分析

1名初级医师、2名主治医师、1名主任医师共同阅片，将扫描数据导入ADW4.5工作站，在肺窗(窗宽1 500 HU，窗位-650 HU)、纵隔窗(窗宽300 HU，窗位30 HU)下多角度、方位观察，对各种影像学征象进行分析。

结 果

一、临床结果

本组20例PAP患者中， 吸烟3例，粉尘接触史7例，吸烟+粉尘接触2例；进行性呼吸困难、活动后气促17例，咳嗽无痰7例，咳嗽咳白色黏液痰6例，咳嗽咳黄浓痰5例，口唇紫绀3例，双手杵状指3例；上呼吸道感染反复发作5例，合并细菌性感染2例，合并真菌感染1例，合并早期尘肺1例，合并结核1例。肺功能检查：中度限制性通气障碍5例，中-重度弥散功能障碍8例，Ⅰ型呼吸衰竭7例。病理确诊前误诊为肺间质性病变6例，肺炎3例，肺水肿2例，早期尘肺1例。20例患者均行肺泡灌洗术，其中多次灌洗3例，灌洗液呈牛奶色，与文献报道一致[3]，灌洗后症状明显好转，肺功能恢复致轻度障碍或正常、HRCT显示肺内病灶明显减少，其中1例患者出院之后再行雾化吸入CM-CSF(重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)辅助治疗，症状及肺内病灶明显好转。

二、HRCT主要表现

20例患者所有病灶肺内随机分布，中央区、周围区或全肺野，不成段叶分布，上至肺尖、下达肺低，部分向胸膜下延续，见图1A、1B。

肺内病灶HRCT征象：①所有病变均表现磨玻璃影(GGO ground glass opacity)20例，即肺内片状、斑片状密度增高影，不掩盖病变内的肺血管及支气管壁[4]，见图1A-图5；②GGO上叠加光滑分支线条状影交织成网状形成“铺路石征”或“疯狂堆砌征”(crazy-paving)[5]，见图2(17例)；③GGO与正常肺组织分界清楚，呈现出现“地图样改变”13例，见图3A、3B；④GGO合并肺实变阴影内支气管走行自然、管腔清晰的空气支气管征3例，见图1B，见图4；⑤蜂窝状片状密度增高影2例，见图5；其中肺内HRCT征象①均出现和②③④⑤单独或随机组合出现。 周围表现：纵隔淋巴结可见淋巴结5例(1.2 cm～2.3 cm)，见图1C，双侧轻度胸膜增厚11例，见图1D、双侧少量胸腔积液1例，心影增大1例。

图1 患者男，42岁， 矿工，进行性呼吸困难，活动后气促21个月，咳白色泡沫痰，双手杵状，体重下降2 kg；注：A：HRCT表现：双肺广泛随机分布斑片、片状边界清晰磨玻璃影，不成段分布，亦无肺野分布规律；B：可见支气管走行自然、管腔清晰的空气支气管征；C：纵膈见不肿大的淋巴结；D：双侧轻度胸膜增厚

图2 患者男，48岁，吸烟指数600，活动后气促8个月，咳嗽咳白色黏液痰。HRCT表现：双肺大片状磨玻璃影，呈铺路石征象

图3 患者男，41岁，无症状，体检发现13 d，吸烟指数200。HRCT表现：双肺随机分布斑片状磨玻璃影，呈地图样分布

图4 患者女，46岁，活动后气促3个月，合并肺源性心脏病。HRCT表现：双肺片状磨玻璃影，边界部分清晰、部分模糊，见支气管空气征，且支气管走行自然、管腔清晰

讨 论

一、发病机制

肺泡蛋白沉积症根据发病机制分为先天性、自身免疫性及继发性，自身免疫PAP(autoimmune PAP, APAP)占90%；其共同点是肺泡巨噬细胞清除表面活性物质功能下降，其中肺泡巨噬细胞的成熟、分化及吞噬、代谢表面活性物质的能力受到GM-CSF的调节。本组病例中1例患者辅助雾化吸入CM-CSF治疗有疗效。先天性PAP主要发生在婴幼儿，通常由编码GM-CSF受体或表面活性物质的基因突变所致。自身免疫性PAP患者体内存在较高滴度的抗GM-CSF自身抗体(GMAbs)，可特异性结合GM-CSF分子表位，阻断其受体的作用。继发性PAP常继发于粉尘、烟雾等环境暴露的患者，自身免疫性与及继发型有一定交叉[6-7,9]。本组患者年龄16～48岁，吸烟及粉尘接触患者一共12例，本组将其归为自身免疫性或继发性PAP。

图5 患者男，47岁，活动后气促1个月，咳嗽咳少量白色泡沫痰。HRCT表现：双肺片状玻璃影、蜂窝样密度增高影

二、临床表现

本组患者年龄16～48岁，男女比例4︰3，病程时间跨度大，无症状者3例(3/20)，有症状者17例(17/20)，主要临床症状为进行性呼吸困难、活动后气促，干咳或咳嗽、咳黏液痰，合并细菌感染咳黄脓痰，较重患者出现口唇紫绀、杵状指。肺功能异常8例(8/20)，主要是限制性通气障碍、弥散功能障碍及Ⅰ型呼吸衰竭，与文献报道基本符合[10-11]。此外，PAP影像学改变常重于临床症状[12]，本组患者中，无症状者(3/20)经体检HRCT发现，有症状者亦多数上有呼吸道感染反复发作(5/20)或继发感染(3/20)或合并结核(1/20)、尘肺(1/20)，行HRCT扫描肺内已出现较广泛病灶。

三、HRCT表现

PAP肺内随机分布[10,13]。有学者根据病灶CT分布及范围评分，结合临床症状及肺功能检查，对指导已确诊PAP的治疗有一定价值[14]，笔者认为病灶肺内分布PAP对HRCT诊断分析意义不大。GGO是PAP的HRCT最基本的特点[5,15]：其代表肺泡内沉积的蛋白样物质及肺泡壁的密度。当富含磷脂的蛋白样物质密度较低及沉积的蛋白样物质未完全填充肺泡腔，可形成稍高密度GGO；其若与更高密度的肺血管及增厚的小叶间隔交织重叠，形成“铺路石征”；当肺泡内蛋白样物质沉积较多或合并感染等时GGO密度增高，类似肺实变样表现，出现支气管走行自然的“空气支气管征”。PAP所致GGO，其蛋白质不溶于水不能通过肺泡间隔流动，在肺内蔓延时被小叶间隔及肺内血管所限制，以及GGO之间正常肺组织代偿气肿，形成形态不规则、边界清晰的“地图样表现”；部分实变样斑片影与含气肺泡混杂并存，出现“蜂窝样”改变[16]。同一患者，GGO为基本征象，可有多种征象随机共存。PAP是一种累及肺泡及小支气管的疾病，通常不伴纵隔、肺门淋巴结明显肿大及胸膜渗出[17]，本组患者纵隔淋巴结可见淋巴结5例，但无明显肿大。11例(11/20)例病变分布肺外带累及胸膜、出现轻度胸膜增厚；笔者认为，若PAP病灶分布在肺外带区域会累及胸膜，但程度较轻、仅表现轻度胸膜增厚征象。本组患者1例心影增大被证实合并肺源性心脏病，1例双侧出现较多胸腔积液是合并肺部细菌感染所致。

四、鉴别诊断

PAP的HRCT表现虽然有一定特点，但是病理确诊前误诊较高，本组患者误诊11例(11/20)，可见鉴别诊断尤为重要。主要应与以下几种肺门疾病鉴别：①特发性肺间质纤维化：与PAP难鉴别，但此病主要是肺间质性小结节、GGO，与周围肺组织分界不清，小叶间隔增厚明显，可见胸膜下线[13,18]，激素治疗效果好；②肺水肿：肺水肿容易与中央型PAP混淆，肺水肿一般合并心影增大、胸腔积液；且肺内病灶短期内变化较快；③肺炎：患者症状体征较重，如发热、咳嗽咳痰，白细胞明显增高等，临床症状与影像学表现基本一致，肺内阴影边界模糊不清，可呈段叶分布,抗生素治疗有效；④肺泡型肺泡癌：双肺弥漫结节影、斑片影，边界不清，若出现空气支气管征则为枯枝状，常合并纵隔、肺门淋巴结明显肿大；进展快。

综上所述，PAP临床罕见，发病机制与GM-CSF有关，主要临床表现为进行性呼吸困难、劳力性气促、咳嗽，且临床表现轻、影像学表现重。PAP的HRCT主要表现是以边界清晰的GGO为基本表现，随着病情发展出现较特异的“铺路石征”“地图样表现”，此外支气管走行自然的“空气支气管征”及“蜂窝状影”也能支持诊断；另外，PAP肺内病灶分布随机，若果及胸膜会出现轻度胸膜征像，但是纵隔淋巴结不肿大。PAP需要与多种肺内疾病鉴别，临床上抗生素、激素治疗无效，肺泡灌洗是目前最有效的治疗方法。