EB病毒肺炎一例

安东善 邸军 周洪江 朱龙有

EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)是Epstein和Barr于1964年在非洲儿童 Burkitt 淋巴瘤细胞中发现的人类疱疹病毒。成人感染EBV后临床表现和转归多种多样，可有原发急性感染、慢性活动性感染、淋巴增殖性疾病、肿瘤等[1]。无论宿主的免疫功能如何，EBV 肺炎是罕见的[2]，我们通过血清抗体和肺组织病理诊断1例EB病毒间质性肺炎，现报道如下。

临床资料

患者，男，71岁。因发热、干咳、呼吸困难半个月于2016年11月16日入院。患者于入院前半个月前始发热，体温最高39.5 ℃，发热前无发热患者接触史。同时轻微干咳、胸闷及呼吸困难，呼吸困难活动后为著。其余症状不明显。在当地医院经胸部CT等检查，考虑为“双肺间质性肺炎”。静脉滴注“拜复乐”3 d后未见好转，继以“青霉素、头孢菌素(药名不祥)、多索茶碱、地塞米松”等药物静脉滴注。体温有所下降，但呼吸困难未见明显缓解，夜间呼吸困难明显，转入我科。既往史: 否认高血压、冠心病、糖尿病病史。无药物过敏史。吸烟史30年，戒烟20年。否认粉尘、烟雾接触史，否认长期服用可能导致肺间质改变的药物，否认结缔组织病史。无相应家族史。入院时查体：体温 36.5 ℃，脉搏 70次/min，呼吸 30次/min，血压 12/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。精神不振，静息状态下呼吸略促。左肩胛下区闻及Velcro音，双肺未闻及干啰音。心率70次/min，律整。双下肢无浮肿。辅助检查: 当地医院肺部CT：右肺上叶、左肺下叶可见大片阴影，呈网格状。入院时不吸氧状态下脉搏氧饱和度为95%左右。入院后考虑为间质性肺疾病的一种类型，完善了相关检查。结果如下：血气分析正常(未吸氧状态下)，肺功能中通气功能正常，弥散功能下降。胸部CT右肺上叶、左肺下叶可见大片阴影，呈网格状。血常规：白细胞5.49×109/L，中性粒细胞70%，单核细胞10.6%，余基本正常。降钙素原133 ng/L。C-反应蛋白、尿常规、血生化正常。免疫球蛋白E、A、M、G正常，补体C3、C4略下降。外周血淋巴细胞CD3阳性、CD4阳性细胞数量及比值正常，NK 9.60%(参考值10.04%～19.78%)，B细胞18.7%(参考值5%～18%)。血清EB病毒抗早期抗原抗体IgM (酶联免疫吸附法)阳性，抗衣壳抗原抗体IgG阳性。呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感副流感病毒、支原体、衣原体、军团菌、Q热立克次体抗体均阴性。艾滋病抗体阴性，G试验阴性。抗核抗体、自身抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体及肿瘤标志物阴性。BALF(右肺上叶后段)细胞学分类：淋巴细胞76%，中性粒2%，嗜酸性白细胞4%。右肺上叶后段TBLB及左肺下叶后基底段经皮肺穿刺病理，图1，2：肺泡间隔增宽，间质纤维组织及小血管增生，炎症细胞较少，免疫组化EBV潜伏膜蛋白-1(latent membrane protein-1, LMP-1)阳性。给予甲基强的松龙及更昔洛韦静脉滴注，治疗1周症状明显改善，复查胸部CT较入院前有所吸收，见图3～5，住院1周出院。出院后未能随访。

讨 论

EBV 可引起全身多系统和器官的肿瘤和非肿瘤性疾病[3]。免疫功能正常者第一次感染EBV表现为没有症状或急性感染，而急性感染中最常见表现形式为传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis, IM)。IM患者多数预后良好[4]，但不到1%的IM患者会并发噬血细胞综合征、结膜炎、神经系统疾病、胰腺炎、脾破裂、腮腺炎、心包炎、心肌炎、心理障碍以及肺炎等[5]。Hoagland′S提出的IM标准[6]需要同时满足：临床表现发热、咽峡炎、淋巴结病；外周血淋巴细胞>50%，异型淋巴细胞>10%；嗜异凝集抗体阳性。本例无咽痛、淋巴结肝脾肿大，无明显外周血淋巴细胞及异型淋巴细胞增加，不符合Hoagland′S的IM诊断标准，同时意味着不考虑为IM的并发症。尽管我国成人诊断IM通常采用Hoagland′S标准，但需要认识到，因成人临床症状不典型且变化多端，易误诊，所以成人诊断为IM较为困难，多数为临床诊断[7]。

部分EBV感染者急性EBV相关症状持续存在或反复出现，并伴有EBV抗体滴度异常改变，成为慢性活动性EBV感染(chronic active EBV infection, CAEBV)[1，8]。 CAEBV病程中可出现严重的合并症，包括淋巴组织增生性噬血综合征(24.4%)，恶性淋巴瘤(8.3%)，DIC(15.9%)，肝功能衰竭(14.6%)，消化道溃疡或穿孔(11.0%)，冠状动脉瘤(8.5%)，中枢神经系统症状(8.5%)，心肌炎(6.1%)，白血病(4.8%) 及间质性肺炎(4.8%)[9-10]。 CAEBV的诊断多参照2005年Okano等[11]建议标准， 该诊断标准为： ①临床表现为持续或复发性IM样症状；②异常的EBVVCA抗体和早期抗原(early antigen, EA)抗体滴度升高和/或受累组织包括外周血中EBV DNA增高；③慢性病程无法用其他已知疾病解释。虽然本例未测外周EBV DNA，显然也不符合CAEBV诊断标准。成人CAEBV淋巴细胞减少，淋巴细胞亚群检测有助于IM和CAEBV的鉴别诊断[12]。本例外周血淋巴细胞数及比值在正常范围，而IM及慢性活动感染有明显下降，从淋巴细胞检测结果来看也不支持IM及CAEBV诊断。

图1 肺泡间隔增宽，间质纤维组织及小血管增生，炎症细胞较少(HE染色 低倍放大)；图2 EBV LMP-1(+)免疫组织化学染色(高倍放大)；图3 胸部CT右肺上叶、左肺上叶胸膜下呈网格状阴影；图4 胸部CT右肺上叶尖后段呈网格状阴影；图5 胸部CT右肺中叶、左肺下叶可见大片阴影，呈网格状

本例左肺下叶后基底段经皮肺穿刺标本免疫组化EBV LMP-1阳性。LMP1是 EBV 编码的重要致癌基因，可与 CD40 竞争结合肿瘤坏死因子受体相关因子并上调 B 淋巴细胞瘤-2 基因、核因子κB等的表达，从而抑制细胞凋亡，另外也会直接促进 B 细胞干扰素基因的表达[13]。本例进行了全面体格检查，肿瘤标志物、鼻咽镜无异常，无可能存在的相关淋巴瘤、鼻咽癌等相应证据。但仍应密切观察病情演变，及时发现可能发生的恶性病变。

EB病毒感染细胞后在不同的感染时期可以表达不同的抗原。在潜伏感染期主要表达有潜伏膜蛋白，EB病毒相关核抗原；分裂复制期表达有早期膜抗原，早期抗原和病毒衣壳抗原(virus capsid antigen, VCA)[14-16]。EBVEA是 EBV 进入增殖性周期初期形成的一种抗原。抗EBVEA抗体和抗EBVVCA的IgG和IgM(抗VCA-IgG/IgM)在EBV原发感染和EBV感染激活时浓度上升[17]。

综合前述分析，据本例血清抗EBVEA抗体IgM及抗EBVVCA抗体IgG阳性，结合肺组织中查到EBV LMP-1抗原，推测本例可能是在EBV潜伏感染的基础上，免疫力下降病毒被激活，导致间质性肺炎。原位杂交检测 EBV编码的RNA转录产物是检测组织内EBV的金标准[17]。本例因条件所限未能做该项检测，也未能做抗EBV核抗体等EBV相关实验室检查，为本例的局限之处。间质性肺疾病种类众多，应进行全面检查。本例表现为间质性肺炎，排除了职业、环境、药物及结缔组织相关性间质性肺疾病。也无流感病毒、不典型病原体、真菌、结核、肺孢子菌等感染依据，间接支持本例诊断。

尽管国内未见病理证实的EB病毒肺炎报道，但Oda 等[18]通过尸体解剖肺组织用免疫组化方法检测单纯疱疹病毒、巨细胞病毒及EBV，结果显示在61例弥漫性间质性肺炎当中19例查到EBV抗原，46例未查到病毒，表明 EBV可导致间质性肺炎。呼吸科医生在遇到间质性肺炎时应注意EBV的筛查。EBV感染不仅可引起间质性肺炎，而且和特定类型肺炎密切相关。Barbera等[19]的研究表明，EBV感染与淋巴细胞性间质肺炎密切相关。该研究在14例淋巴细胞性间质肺炎中，9例开胸肺活检标本应用原位杂交法检测到EBV基因，而特发性肺纤维化组10例中2例阳性。另一项研究13例淋巴细胞性间质肺炎10例免疫组化EBVLMP1抗原阳性，而特发性肺纤维化组9例中3例阳性[20]。尽管本例没有看到生发中心、淋巴滤泡等典型淋巴细胞性间质性肺炎等典型病理改变，但本例BALF细胞学分类中淋巴细胞比例达76%，中性粒细胞2%，嗜酸性白细胞4%。本例难以用其他淋巴细胞明显增加的间质性肺疾病解释，似乎也不排除是淋巴细胞性间质肺炎的病理类型。本例入院后经甲基强的松龙、更昔洛韦治疗，一周内病情改善，提示前两类药物可能有效。一周后胸部CT病灶有所吸收出院，遗憾的是未能随访。

总之EBV肺炎少见，在遇到间质性肺疾病时需要考虑EBV肺炎可能，并做肺组织病理等相关检查。