安罗替尼治疗非小细胞肺癌临床研究进展

于梦，陈立伟

（天津中医药大学第一附属医院肿瘤科、国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300000）

0 引言

根据《2018年全球癌症统计报告》，肺癌目前仍是世界范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤[1]。肺癌按组织形态学分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占肺癌的85%。多数患者确诊时分期较晚是影响肺癌治疗及预后的重要原因。大多数早期非小细胞肺癌的患者可以通过手术以及术后辅助放疗和化疗进行治疗，目前对于靶向及免疫药物的应用也为治疗提供更多选择。但为使晚期术后或不可手术或治疗后进展的无驱动基因的非小细胞肺癌的患者获益，安罗替尼的研究为治疗提供了可能性。盐酸安罗替尼作为受体酪氨酸激酶抑制剂，它的作用靶点包括血管内皮细胞生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、干细胞因子受体、血小板源生长因子受体及其他激酶，使酪氨酸激酶失活，从而影响其相关信号通路的一系列生物级联反应，阻断血管生成相关的信号通路而发挥高效的抗肿瘤血管生成与肿瘤生长作用，抑制肿瘤的增殖和侵袭，从而影响肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡，进而发挥抗肿瘤作用[2-5]。根据指南现阶段临床多应用安罗替尼于基因突变非小细胞肺癌靶向及含铂双药失败后的治疗或无驱动基因、非鳞癌的三线治疗[6]。因此，为探求安罗替尼在临床应用中的更多可能，查阅PubMed、CNKI近三年相关文献，作综述如下。

1 非小细胞肺癌的一线治疗

目前针对无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌的一线治疗多采用铂类药物联合其他药物化疗。而关于安罗替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌的研究鲜有报道，也尚未有研究明确表示安罗替尼在非小细胞肺癌的一线治疗疗效上优于现在报道的一级专家推荐的化疗方案，但安罗替尼联合化疗和免疫治疗的研究显示疗效好，为不适合选择铂类治疗的一线治疗非小细胞肺癌提供更多可能。

1.1 安罗替尼联合化疗

一项临床研究表明，在术后一线治疗晚期非小细胞肺癌患者中，使用安洛替尼的临床疗效表明，常规化疗联合安洛替尼的疾病控制率明显高于常规化疗组[7]。在一项临床研究中，安罗替尼对照全身化疗在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的疗效，结果显示两组的总生存率，疾病缓解率和疾病控制率均无显着差异，全身化疗组无进展生存期略高[8]。

1.2 安罗替尼联合免疫

同为国产创新药的信迪利单抗目前正在迅速推进应用于非小细胞肺癌的治疗中，一项安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的研究显示，安罗替尼在晚期非小细胞肺癌的一线治疗中联合免疫治疗疗效显著，且安全性高[9]，为安罗替尼联合用药一线治疗非小细胞肺癌提供了证据支持。

2 非小细胞肺癌的二线治疗

2.1 安罗替尼单药治疗

目前无驱动基因的非小细胞肺癌二线治疗多应用纳武利尤单抗或多西他赛作为1A类证据治疗，而安罗替尼应用尚未有专家推荐。但在一项安罗替尼二线治疗铂类耐药晚期肺腺癌患者回顾性研究分析中，证实安罗替尼具有较好的疗效与安全性[10]。

2.2 安罗替尼联合化疗

多项安罗替尼联合多西他赛二线治疗驱动基因阴性的非小细胞肺癌临床研究表明，联合用药患者的总生存期、中位生存期、总有效率、疾病控制率等均优于应用单药多西他赛，生存获益更高[11-13]。研究表明安罗替尼联合化疗二线治疗非小细胞肺癌优于单药化疗[14]，但目前对于非小细胞肺癌的二线治疗，化疗疗效仍高于单独应用安罗替尼[15]，而对于拒绝化疗或化疗耐药或体力状况差或高龄的非小细胞肺癌患者，是否可优先考虑安罗替尼二线治疗，或应用安罗替尼联合化疗增加疗效以延长患者生存期，还有待进一步研究。

3 非小细胞肺癌的三线及以上治疗

3.1 安罗替尼单药治疗

根据《中国临床肿瘤协会（CSCO）常见恶性肿瘤诊疗指南2020》指出安罗替尼是晚期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌的一级推荐1A类证据，为无驱动基因、鳞癌非小细胞肺癌和EGFR突变靶向及含铂双药失败后治疗的二级推荐。且大量研究表明，通过评价客观缓解率、疾病控制率、无进展生存期等，已发现安罗替尼在晚期非小细胞肺癌的三线及以上治疗中显示出卓越的疗效[16-17]。一项研究表明，安罗替尼对二线靶向治疗耐药驱动基因阴性的晚期肺腺癌患者的疗效显著优于培美曲塞联合顺铂化疗，提高生活质量，不良反应可控[18]。另一项研究表明，安罗替尼对于耐药进展的非小细胞肺癌三线及以上的治疗上优于含铂双药化疗[19]。展现安罗替尼治疗三线及以上的非小细胞肺癌的优势。

3.2 安罗替尼联合化疗

安罗替尼对于非小细胞肺癌三线及以上的治疗具有一定的优势，但在治疗上采取化疗、靶向、免疫等的联合用药，根据现有文献报道证据支持不足，但也有一定的研究前景。一项临床研究已证实安罗替尼联合一种氟尿嘧啶衍生物化疗药爱斯万（S-1)治疗非小细胞肺癌疗效好，不良反应可控[20]。

4 安罗替尼联合放疗治疗非小细胞肺癌

一项研究通过评价客观缓解率、疾病控制率、无进展生存期等，证实安罗替尼联合伽玛刀治疗局部晚期非小细胞肺癌患者疗效好、不良反应经治可控[21]。为安罗替尼联合放疗治疗非小细胞肺癌提供了广阔的研究前景。

5 安罗替尼联合中医药治疗非小细胞肺癌

临床研究表明，我们还可以通过中西医结合为治疗非小细胞肺癌提供新思路。一项研究为中医药联合安罗替尼靶向治疗的最佳治疗时机提供依据，分析晚期非小细胞肺癌经安罗替尼治疗前后中医证侯变化，以期提高中西医结合治疗的效果。研究发现治疗前非小细胞肺癌患者证型主要为气虚证和痰湿证，气虚证和痰湿证的患者比例在经过治疗后可见下降，而气阴两虚和阴虚内热的证候在治疗后增加，说明安罗替尼可以减轻患者的气虚及痰湿证候症状，因此我们可以根据患者证候筛选出最佳治疗人群。同时说明安罗替尼具有热毒之性，且热毒之品灼阴，而癌浊之毒又伤阴，这可能是患者治疗后气阴两虚和阴虚内热两证比例增加的原因。安罗替尼在治疗非小细胞肺癌患者同时伤阴，增加内热，因此可以辅以中医中药滋阴清热治疗[22]。一项研究表明，平消胶囊联合安罗替尼治疗非小细胞肺癌临床效果显著，生存期延长，患者症状改善，生存质量提高，不良反应少，安全性高[23]。而慈雪萍等自拟扶肺解毒方联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌证实可以减轻安罗替尼的近期毒副反应，并且能提高安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效[24]。一项应用参一胶囊联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究显示二者合用在抗肿瘤治疗中可起到协同作用，并具有减少安罗替尼不良反应反应的出现，如乏力等，可提高晚期非小细胞肺癌患者生活质量[25]。一项加味沙参麦冬汤联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察研究显示[26]，联合中药可增效抗肿瘤作用，减少疲乏和厌食发生率，可提高生存率，改善生存质量，缓解治疗毒副反应，提高患者治疗的耐受性。中医药联合应用安罗替尼不仅可以提高治疗非小细胞肺癌的疗效，还能降低安罗替尼的不良反应，提高安全性，为临床应用安罗替尼增加更多可能性。

6 不良反应

根据目前现有报道，应用安罗替尼治疗非小细胞肺癌安全性较好，不良反应等级低，发生的不良反应有乏力、高血压、咯血、蛋白尿、手足综合征、腹泻等，但大多发生的不良反应在积极对症支持治疗后可以得到基本控制[27]。

6.1 高血压

血压升高是目前临床研究观察中发现为安罗替尼最常见的不良反应之一[28]，目前研究表明安罗替尼导致血压升高是多种病理生理机制综合作用的结果，其发生机制尚不明确，但根据检索大量文献及结合实验研究及临床观察，安罗替尼导致高血压的发生机制可能是：①一氧化氮合酶表达下调及一氧化氮释放减少；②微血管网络稀疏，微血管结构变化；③血管收缩刺激物分泌增多，导致循环血压升高；④活性氧簇的合成增多，氧化应激增加，使内皮细胞受损；⑤肾损伤，肾功能不全等[29]。大量研究表明患者耐受性好或对症治疗可缓解，但用药时仍需注意患者的高血压病史并密切关注血压情况[30]，可结合患者既往病史及临床观察预防治疗控制其血压升高情况，为患者用药提供良好治疗环境，提高患者预后状态及提高患者生存质量。

6.2 蛋白尿

蛋白尿是早期临床应用安罗替尼时发现常见不良反应之一，蛋白尿发生机制可能是应用抗血管生成药物时肾脏局部VEGF减少，肾小球滤过膜通透性增加，重吸收能力减弱，从而产生蛋白尿；而继发性的高血压进一步加重肾小球内压，可能也是蛋白尿出现的原因之一[31]。临床研究表明出现此不良反应的患者大多可耐受，患者可规律检验尿常规及肾功能，密切关注尿蛋白，及时采取对症治疗。

6.3 手足综合征

在ALTER0303 临床研究中[32]，安罗替尼组和安慰剂组分别有127例（43.20%，3级3.74%）和13例（9.09%，3级0%）的患者出现手足皮肤反应，主要表现为感觉异常、感觉迟钝、麻木、刺痛、疼痛、皮肤肿胀或红斑、碎屑、皲裂、硬泡等。目前对于手足皮肤反应主要以局部处理为主要手段。目前推荐的治疗方法包括局部使用尿素或皮质类固醇乳液或润滑剂、维生素、保湿剂等。症状逐渐加剧予以下调一个剂量或者停药。针对患者的基本情况，日常护理方面嘱患者加强皮肤护理避免暴晒、保持皮肤清洁干燥，穿宽松的鞋子和袜子，避免跳跃、慢跑。经过处理后该患者症状缓解尚可，未中断服用安罗替尼治疗。临床上应用安罗替尼还可出现皮疹等皮肤不良反应，但目前大多可控，加强日常护理，积极对症治疗可缓解。

7 结论与展望

随着我国科学及科技研究水平的不断进步，我国自主知识产权创新新药的不断上市。安罗替尼作为一种新型的小分子多靶点受体的酪氨酸激酶抑制剂，目前对于非小细胞肺癌治疗多联合化疗应用于三线及以上，从单药向联合治疗和一二线治疗及放疗的应用还需要不断探索，而且安罗替尼在联合应用中医药方面也有广泛的研究前景。为获取最佳治疗收益，在预防及治疗相关不良反应方面，也应不断探索，积极应对。相信通过深入开展对于安罗替尼的研究，将来可以使更多的非小细胞肺癌的患者获益。