心房钠尿肽与急性颈部脊髓损伤后低钠血症的相关性＊

尚明富，冯 飞，祁 健

低钠血症（hyponatremia，HN）是急性颈部脊髓损伤后常见的严重并发症之一，发生率高达45%～77.8%［1，2］，其危害性较大，如能及时治疗，可提高急性颈部脊髓损伤（acute cervical spinal cord injury，ASCI）患者的生存率［1，3，4］。 但是目前关于 ASCI 后HN的发生机制尚没有一个完善的理论能够解释，一般认为属于中枢性HN范畴。主要有两种仍存在较大争议的理论包括抗利尿激素分泌异常综合征（syndrome of inappropriate secretion of antiduretic hormone，SIADH）［5，6］和脑耗盐综合征（cerebral salt wasting syndrome，CSWS）［7］。

这两种理论对HN的治疗原则完全相反，SIADH的治疗原则是限水为主，而CSWS的治疗原则是积极补充血容量的容量替代疗法。因此，不适当的诊断、治疗，不但不能及时地纠正HN，反而会加重神经系统的进一步损伤，甚至会使已恢复的神经功能再次丧失。因此，早期、快速、正确的找出ASCI患者HN发生的原因有助于及时、正确的处理与治疗，对改善预后亦有很大帮助。据报道ASCI患者血浆心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）水平明显增高［8］。

近年来各种心血管疾病、呼吸系统疾病、休克及脓毒症等疾病中ANP分泌变化的研究日趋增多，研究发现ANP与上述疾病的严重程度及预后有明显相关性。临床观察ASCI患者特别是损伤平面较高，损伤程度较重者，常伴有肺部或者泌尿系的感染、中枢性体温升高、低蛋白血症、甚至合并创伤性休克等，常导致患者心肺功能不全，同时多数患者血浆中ANP浓度显著增高，血钠水平明显降低，24 h尿钠总量及24 h尿量增多。

笔者通过观察HN患者临床表现、检测血电解质、血浆 ANP、AVP、ALD，24 h 尿量、24 h 尿钠总量及其影响因素，来研究ASCI并发HN的相关因素，就HN患者血浆ANP水平与血钠、24 h尿钠及24 h尿量进行相关性分析，以初步探讨ANP与HN的关系，及ANP在HN发生过程中的可能的作用机制，为临床上预防、诊断和治疗HN提供依据和参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 试验组受试者主要为2006年6月—2008年3月期间，笔者所在医院脊髓修复科收治的急性颈部脊髓损伤（ASCI）患者，共35例；患者入院后均行X、CT、MRI检查，损伤部位：C4及C4以上7例，C512例，C6 11例 C7 5例。瘫痪程度按Frankel分级A级9例，B～D级26例。对照组18例（C组），为无急性颈部脊髓损伤及急性创伤患者，主要为同期住院的颈椎病、腰椎间盘突出症、骨性关节病的患者。两组年龄均数t检验及性别构成的χ2检验，差异均无统计学意义。试验组及对照组均排除心、肺、肝、肾、内分泌系统疾病，及长期限盐、严重呕吐和消耗性疾病。

1.2 方 法

1.2.1 血生化 颈部脊髓损伤 （简称颈髓损伤）组入院后查血浆Na+1次/2 d，对照组常规检查。连续两次出现血钠低于135 mmol/L认为出现HN。

1.2.2 尿生化及尿量 颈髓损伤组入院后常规记录24 h尿量及液体入量，在伤后8～20 d期间或估计HN达到最高峰时，留置1次24 h尿标本，检测24 h尿Na+总排出量、尿量。对照组入院后连续3 d检测24 h尿量，取其平均值，留置1次24 h尿标本，检测24 h尿Na+总排出量。

1.2.3 ANP、醛固酮（ALD）、抗利尿激素（AVP）检测两组在入院后8～20 d期间，分别取清晨（7～8 am）卧位静脉血6 ml，注入各自的乙二胺四乙酸（EDTA）、胰肽酶的试管中，低温离心，取上清液，提取完毕，放入-20℃冰箱保存。用放免法（RIA）检测各指标中ANP、ALD、AVP的浓度。心钠素、醛固酮药盒由北京北方生物技术研究所提供，AVP RIA试剂盒由美 Diagnostic Systems Laboratories Inc.提供，测定方法按说明进行。

1.2.4 数据分析及统计学处理 统计学分析均采用SPSS 11.5统计软件进行分析和处理。所得数据计量资料以均数±标准差表示（），分析前进行正态检验和方差齐性检验，组间差异的比较采用t检验。对血浆中ANP浓度与血钠浓度、24 h尿钠、24 h尿量进行直线相关性分析，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

该试验组Frankel分级A级7例患者出现HN，平均血钠（120.5±6.02） mmol/L，最低达到 105 mmol/L。Frankel分级B～D级7例伤后出现HN。将颈髓损伤组按是否出现HN分为低钠血症组 （A组），14例；开始出现 HN的时间为（5.6±1.4）d；其中男 9例，女 5 例；年龄（24～48）岁，平均（36.6±8.3）岁。 非低钠血症组（B组），21例；其中男13例，女8例；年龄 20～47 岁，平均（37.8±9.6）岁。 对照组（C 组），18例。

2.1 颈髓损伤程度与HN的关系 HN的发生率与颈髓的损伤程度有关，颈髓损伤越重，HN的发生率越高。见表1。

表1 颈髓损伤程度与HN的关系

2.2 颈髓损伤平面与HN的关系 HN的发生率与颈髓损伤平面有关，颈髓损伤平面越高，HN的发生率越高。见表2。

表2 颈髓损伤平面与HN的关系

2.3 肺部感染情况与HN的关系 HN的发生率与肺部感染有关，肺部感染可能是HN发生的危险因素。见表3。

表3 肺部感染情况与HN的关系

2.4 ANP、ALD、AVP 的血浆浓度 A组患者ANP的浓度高于B组、C组血浆ANP的浓度，差异有统计学意义 （P＜0.05），B组、C组血浆ANP的浓度差异没有统计学意义（P＞0.05）。A组患者ALD的浓度低于B组、C组血浆ALD的浓度，差异有统计学意义 （P＜0.05），B组、C组血浆ALD的浓度差异没有统计学意义（P＞0.05）。A组患者AVP的浓度高于B组、C组血浆AVP的浓度，差异有统计学意义（P＜0.05），B 组、C 组血浆 AVP 的浓度差异没有统计学意义（P＞0.05）。 见表4。

表4 ANP、ALD、AVP 的血浆浓度（）

表4 ANP、ALD、AVP 的血浆浓度（）

注：与 A 组比较，＊P＜0.05。

组别 ANP（ng/L） ALD（pg/ml） AVP（pg/ml）A 组 347.96±68.72 75.14±67.7 3.64±0.37 B 组 136.29±9.63＊ 169.65±84.47＊ 1.98±0.21＊C 组 135.17±6.02＊ 174.71±78.63＊ 1.43±0.31＊

2.5 24 h尿钠总量、24 h尿量及血钠浓度 A组患者24 h尿钠总量明显增加，与B组、C组的差异有统计学意义 （P＜0.05），B组与C组的差异无统计学意义（P＞0.05）。A组患者24 h尿量明显增加，与B组、C组的差异有统计学意义（P＜0.05），B组与C组的差异无统计学意义（P＞0.05）。A组患者血浆钠浓度低于正常范围，与B组、C组的差异有统计学意义（P＜0.05），B 组与 C 组的差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表5。

2.6 血浆ANP浓度与血钠的相关性分析 A组经直线相关分析，P＜0.05，说明血浆ANP与血浆Na+呈显著负相关性 （r=-0.84）；B、C组经直线相关分析，P＞0.05，两者无相关性。见表6。

表5 24 h尿钠总量、24 h尿量及血钠浓度（）

表5 24 h尿钠总量、24 h尿量及血钠浓度（）

注：与 A 组比较，＊P＜0.05。

组别 24 h尿钠（mmol/d） 24 h尿量（ml/d） 血Na+浓度（mmol/L）A 组 482.7±165.4 4081±856 120.6±5.32 B 组 243.6±78.9＊ 1892±823＊ 139.13±2.47＊C 组 213.7±95.2＊ 1905±723＊ 142.7±4.28＊

表6 血浆ANP浓度与血钠的相关性分析

2.7 血浆ANP浓度与24 h尿钠总量的相关性分析 A组经直线相关分析，P＜0.05，说明血浆ANP浓度与24 h尿钠总量呈显著正相关性（r=0.81）。B、C组经直线相关分析，P＞0.05，说明两者无相关性。见表7。

表7 血浆ANP浓度与24 h尿钠总量的相关性分析

2.8 血浆ANP浓度与24 h尿量的相关性分析A组经直线相关分析，P＜0.05，说明血浆ANP浓度与24h尿量呈显著正相关性（r=0.82）。B组、C组经直线相关分析，P＞0.05，两者无相关性。见表8。

3 讨论

近年来，各种心血管疾病［9-11］、呼吸系统疾病［12，13］、休克［14］及脓血症［11］等疾病中 ANP 分泌变化的研究日趋增多，发现ANP与上述疾病的严重程度及预后有明显相关性。上述疾病越严重，其血浆ANP浓度越高。然而，ANP与ASCI后继发HN的相关性在国内外研究报道较少。

ANP是由28个氨基酸组成的多肽类激素由哺乳类动物心房肌细胞分泌，肺静脉的壁细胞和肺泡上皮细胞也可产生和分泌，在体内降解快，生物半衰期仅2 min，具有多种生物活性，是血管平滑肌舒缩的介质，具有排钠利尿作用。受年龄、盐摄入量、细胞外液渗透压、动脉氧分压、心房肌牵张力等因素影响［16］。相关研究表明ANP升高的原因可能是：（1）颈髓损伤患者均有不同程度的呼吸功能障碍，缺氧及高碳酸血症使肺内小气道阻塞致肺动脉高压，右心房内压升高，心肌牵张力增大，刺激心房肌内心钠素感受器引起 ANP 分泌增加［17］；（2）颈髓损伤患者长期卧床，咳痰功能障碍，气道分泌物积聚刺激引起局部炎症，刺激肺脏释放心房肽样物质；（3）血压和容量负荷：因损伤后交感神经功能障碍，使血容量降低，给予大量输液后使正常心脏压力和容量负荷升高，导致ANP升高；（4）动脉氧分压降低［16］。

3.1 HN的发生与脊髓损伤程度有关 研究显示，瘫痪越严重越容易发生HN，Frankel A级的HN发生率为 77.78%，Frankel B～D级的 HN发生率为26.92%，两者相比差异有显著性（P＜0.05）。可能是因为瘫痪越重，越易出现呼吸和心功能的衰竭，越易导致心室压力升高、肺部感染、肺动脉压力升高，ANP的分泌增加。

3.2 HN的发生与颈髓损伤平面有关 研究发现，颈髓损伤平面越高越易发生HN，损伤平面不低于C4患者发生HN的概率为85.71%，损伤平面低于C4患者发生HN的概率为28.57%，两者比较差异有显著性（P＜0.05）。可能是因为颈髓损伤平面越高，越接近延髓（呼吸、心跳中枢），越容易引起呼吸、心功能衰竭，越容易引起ANP的分泌。

3.3 HN的发生与感染有关 脊髓损伤后，患者常合并肺部感染，从而使通气/血流比例失调，动脉氧分压减低，而引起ANP的分泌增加。研究发现，14例合并感染的患者中HN的发生率为64.28%，而21例无合并感染的患者中HN的发生率为23.81%，两者比较差异有显著性（P＜0.05）。说明感染可能是ASCI患者发生HN的危险因素。

3.4 ASCI患者的血浆ANP水平及其分析 研究显示，A组患者血浆ANP浓度较B、C组水平均显著增高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。同时A组开始出现HN的时间为（5.6±1.4）d。分析原因可能是ASCI患者特别是损伤平面较高，损伤程度较重者，常伴有肺部或者泌尿系的感染、中枢性体温升高、低蛋白血症、甚至合并创伤性休克等，常导致患者心肺功能不全，从而使血浆中ANP水平异常增高。

3.5 ASCI患者的血浆ALD水平及其分析 ALD是肾上腺皮质球状带所分泌的一种激素，其作用是促进远曲小管和集合管对Na+的主动重吸收，同时排K+，所以ALD具有保钠排钾的作用。研究显示，A组患者血浆ALD浓度较B、C组水平均显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。分析其可能原因为：（1）增高的ANP抑制了RAAS，使ALD分泌减少；（2）ASCI后出现以SNS抑制为主的自主神经功能紊乱［18］，肾交感神经释放去甲肾上腺素较少，导致肾素释放减少，从而抑制 RAAS，导致血浆ALD水平下降。

3.6 ASCI患者的血浆AVP水平及其分析 研究显示，A组患者血浆AVP浓度较B、C组水平均显著升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。分析其可能原因为增高的ANP发挥了其强大的利尿利钠作用后，A组出现HN、低渗血症、低血容量症，反射性引起AVP分泌增加以拮抗ANP的利尿作用，保水的同时导致了血钠进一步降低（稀释性HN）。有研究认为，血中AVP的升高是颈髓损伤者循环血容量下降，刺激牵张感受器，通过神经垂体而致血AVP升高。研究表明ASCI后发生HN的机制为：一方面急性颈髓损伤患者存在低蛋白血症，低蛋白血症的后果导致血容量降低，由于血容量的不足反射性地引起AVP的过度分泌，导致游离水排泄障碍，引起稀释性HN；另一方面急性颈髓损伤后，交感神经功能障碍，血管张力降低，血容量相对不足，反射性地引起AVP的过度分泌，导致游离水排泄障碍，引起稀释性HN。

3.7 ASCI患者24 h尿量、24 h尿钠总量的分析A组患者24 h尿量较B、C组水平均显著升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。A组患者24 h尿钠总量较B、C组水平均显著升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明 ASCI患者 24 h 尿量、24 h 尿钠总量明显升高。考虑与ANP的升高有关。

3.8 血浆ANP浓度与血钠浓度、24 h尿量、24 h尿钠总量的相关性分析 血浆ANP的浓度越高，血钠浓度越低，相关性分析提示两者呈显著负相关（r=-0.84，P＜0.05）；血浆 ANP 浓度越高，尿钠总量、尿量越高，呈明显的正相关（r=0.82，P＜0.05；r=0.81，P＜0.05）。这表明，ANP在ASCI并HN的患者中发挥了强大的利尿利钠作用。

相关研究表明ANP参与水电解质的调节主要表现在：（1）选择性舒张肾入球小动脉，肾小球滤过率增大；（2）ANP通过cGMP使集合管上皮细胞管腔膜上的Na+通道关闭，抑制NaCl的重吸收；（3）抑制 RAAS 的活性［15］；（4）由于急性颈髓损伤后交感神经功能障碍，外周血管舒张以及出血等使血容量降低，这时快速输入大量液体，容量负荷升高，心肌牵张力增大，刺激心房肌内心钠素感受器导致心钠素分泌增加，尿钠排出增多致HN。

笔者认为ASCI后HN的发生的可能机制是：（1）ASCI的患者，特别是损伤平面较高，损伤程度较重者，常伴有肺部或者泌尿系的感染、中枢性体温升高、低蛋白血症、甚至合并创伤性休克等，常导致患者心肺功能不全，从而使血浆中ANP水平持续增高，增高的ANP发挥了强大的利尿利钠作用，使患者体内钠及水大量丢失。（2）ASCI后出现以SNS抑制为主的自主神经功能紊乱［18］，肾交感神经释放去甲肾上腺素较少，从而导致肾素释放减少，抑制 RAAS，导致血浆ALD水平下降，其保钠作用降低。（3）血容量、血渗透压的降低引起AVP分泌增加，使水的丢失减少，但尿钠总量持续偏高，导致HN。

对急性脊髓损伤并发低血钠的15例患者随机分为吸氧组和非吸氧组的研究表明：吸氧组血浆ANP和血清钠在第7天基本恢复正常，且两者的恢复呈一致性，而非吸氧组血浆ANP和血清钠则在第13天左右恢复正常，两组之间有明显的区别，说明吸氧可促进血浆ANP的下降和血清钠的恢复，提示纠正缺氧可降低血浆ANP水平，从而纠正颈髓损伤后顽固性低血钠。这说明HN的发生是由ANP引起。

笔者认为，ASCI患者常伴有心肺功能不全，从而使血浆中ANP水平持续增高，并发挥了强大的利尿利钠作用，降低的ALD使肾脏的保钠作用降低，反射性增高的AVP保水的同时使血钠进一步降低，它们的共同作用导致了临床上顽固的HN，其中ANP起主导作用。可以在积极治疗原发病的基础上，通过改善患者的心肺功能（如：吸氧）来降低患者的血清ANP浓度，从而纠正ASCI后的顽固的HN。ASCI患者的临床表现与数据均表明HN的产生可能与ANP的产生存在着直接或间接的联系，因此，可以认为，ANP浓度的升高可能是导致ASCI后HN的原因。

该研究不足之处：由于收集的病例数相对少，不能完全真实反应血清ANP浓度与脊髓损伤后的顽固的HN之间的关系，应增加样本数加以分析，更有效说明血清ANP浓度与脊髓损伤后的顽固的HN之间的关系。结论：（1）ASCI后HN患者血浆ANP浓度显著升高；（2）ASCI患者血浆ANP浓度与血浆钠浓度成明显负相关，与24 h尿钠、24 h尿量呈明显正相关；（3）ASCI后血浆ANP浓度的升高可能是导致ASCI后HN发生的原因。