尿钠测定在急性心力衰竭治疗中的价值

刘洪泽 崔丽 曹月娟

充血是急性心力衰竭（AHF）患者常见临床症状，有效缓解充血可缩短住院时间及改善预后，袢利尿剂（LD）是缓解这一症状的基石[1]。部分AHF 患者对LD 反应不良，会增加因心力衰竭再住院和死亡的风险[2]。在AHF 患者的治疗中，早期准确监测LD 反应是优化LD 治疗的关键。尿钠不仅是评估LD 反应的敏感指标，还可协助评估AHF患者的预后[3-7]。

1 尿钠的指标

1.1 总尿钠

总尿钠即通过尿液排出的总钠量，通常需要连续收集24 h 尿液，是测定尿钠的金标准[7-9]。在正常情况下，肾脏排泄的钠量通常为40～220 mmol/d[10]。钠的摄入量高于排泄量会导致细胞外容量增加，而排泄量增加会导致细胞外液浓缩，能有效反映利尿剂最终减少的细胞外液量[11]。

1.2 尿钠浓度

尿钠浓度是有效循环血量状态的间接指标，并反映肾脏调节功能，由于其简单易行，能反映早期LD 反应，且与尿量及体质量变化有很好的相关性，是临床研究中尿钠测定的主要指标[12-14]。尿钠浓度取决于尿液中游离水的量，即受肾脏水重吸收率的影响。在应用排水利尿剂的情况下，即使每日尿量很高，尿钠浓度也可能降低。另一方面，即使尿钠总量很低，浓缩尿液也会增加尿钠浓度[10]。

1.3 尿钠排泄分数

尿钠排泄分数（FENa）为从尿液中排出的钠占肾小球滤过的钠的百分比，去除了肾脏中水重吸收对尿钠浓度的影响，在理论上能最准确地反映肾小管对钠处理能力，需要测量4 个指标：尿钠和尿肌酐浓度以及血钠和血肌酐浓度。计算公式为FENa＝（尿钠×血肌酐）/（血钠×尿肌酐）[12,15]。FENa受肾小球滤过率影响较大，肾小球滤过率下降，血肌酐升高，尿肌酐下降，导致FENa 数值增加[13]。

2 尿钠检测时间

Honda 等[16]测定AHF 患者入院即刻的尿钠浓度，尿钠浓度下降不仅提示对LD 反应下降，且是AHF 患者远期预后不良的独立预测因素。而另外2 项研究结果与之相反，入院后即刻测定的尿钠浓度与AHF 患者预后无关[12,17]。静脉LD 的大部分利尿作用发生在最初的几小时内，6～8 h 后排钠作用恢复到基线水平[1]。通常认为应用LD 后前6 h为LD 诱导排钠期，后18 h 为利尿后期。Cox 等[18]研究证实，应用LD 后前6 h 的尿钠排泄与后18 h 尿钠排泄具有良好的正相关性。另1 项研究则验证静脉应用LD 后1～2 h 测得的尿钠浓度与连续6 h 收集尿液测得尿钠总量及尿量具有较好的相关性[3]。欧洲心脏病学会心力衰竭协会关于充血性心力衰竭利尿剂使用的声明中指出，在开始应用LD 后2 h测量点尿钠浓度，可作为阶梯式利尿治疗的一部分，能早期识别对LD 反应较差的患者，及时采用增加LD 剂量和（或）肾单位序贯阻滞策略（联合乙酰唑胺、噻嗪类利尿剂等）[19]。因此，在应用LD 后早期测量尿钠浓度能使临床医生及时调整用药策略。

3 评估LD反应指导治疗

1 项纳入52 例AHF 患者的单中心、观察性、前瞻性队列研究首次证实，静脉连续输注呋塞米至少3 h 后留取点尿样本，尿钠＜50 mmol/L 的患者的利尿反应差，尿量及体质量变化不明显[13]。Galluzzo 等[14]对DRAIN 研究（晚期心力衰竭连续输注与间歇给药的利尿反应）进行亚组分析，发现有高利尿剂抵抗风险的晚期AHF 患者，静脉应用利尿剂后2 h 测得尿钠≤50 mmol/L，提示对利尿剂反应差，并且需要更多的时间将利尿剂从静脉注射改为口服。Testani 等[3]开发了2 个方程，可通过静脉应用LD 后1 h 或2 h 的尿钠浓度，精准预测6 h 的排尿量及排钠总量。1 项欧洲的专家共识指出，应用LD 后2 h 采集尿液，尿钠＜50～70 mmol/L 应视为利尿剂抵抗，当存在液体潴留症状时，需要强化利尿剂的应用[19]。

静脉应用LD 后6 h 尿钠较低的患者，追加LD剂量或者联用噻嗪类利尿剂,可显著增加AHF 患者尿钠排泄[18]。Rao 等[20]对利钠预测方程进行了改良，通过静脉应用LD 后2 h 的尿钠浓度，预测6 h的排钠总量和排尿量，并指导对LD 反应不良的患者LD 剂量的调整，可显著增加AHF 患者的尿量。基于尿钠指导的优化利尿剂治疗策略是否能增加LD 的反应，实现快速缓解充血症状，尚需更多临床研究结果的证实[21-22]。

4 判断预后

1 项meta 分析研究显示，LD 治疗AHF 患者时，总尿钠和尿钠浓度升高均与全因死亡和心力衰竭再入院的风险降低有关[23]。对于伴有肾功能不全的AHF 患者，静脉应用LD 后早期测定尿钠浓度,若其＜50 mmol/L，则显著增加全因死亡及再入院风险[24]。Hodson 等[8]对ROSE-AHF研究（AHF 肾脏优化策略评价）回顾性分析发现，接受高剂量LD 治疗的AHF 患者，静脉注射袢利尿剂后24 h 总尿钠减低，增加了患者6 个月的全因死亡风险，而传统的评估液体的指标，如体质量和尿量变化与患者的生存率无关。另1 项对ROSE-AHF 研究的后续分析发现，前24 h 总尿量中尿钠≤60 mmol/L 会增加患者的住院时间，并且更多的患者出院时仍会存在充血症状[25]。Biegus 等[12]进行的单中心前瞻性研究证实，静脉注射呋塞米后的前6 h 尿钠浓度未增加的AHF 患者，1 年随访期内存活率较低。Singh 等[13]对52 例AHF 患者连续静脉应用呋塞米3 h 后留取尿样中的尿钠浓度进行检测，并随访患者5 个月，当尿钠＜50 mmol/L 时，患者全因死亡、心脏移植及因心力衰竭再次住院的风险显著增加。Damman 等[7]连续入选175 例因AHF 入院的患者，经过257 d 的随访发现，应用LD 后前6 h 测得尿钠总量和尿钠浓度是患者全因死亡的强力预测指标。另1 项纳入669 例AHF 患者的前瞻性观察性研究，经过560 d的随访，证实入院即刻测定的尿钠浓度降低会增加全因死亡及心力衰竭恶化的风险[16]。近期1 项纳入17 项研究的荟萃分析证实，AHF 患者使用LD后的高尿钠排泄与尿量增加、体质量减轻、住院时间缩短和随访期间死亡率降低相关[23]。

考虑到尿钠浓度下降与AHF 患者预后不良密切相关，提高尿钠浓度有望成为AHF 治疗的目标[19]。Ferreira 等[17]研究发现，合并肾功能不全的AHF 患者，高剂量螺内酯（100 mg/d）能增加患者入院后第3 天的尿钠浓度，尿钠＞60 mmol/L 能显著降低患者180 d 内心血管死亡及因AHF 再入院的风险，并且没有增加高钾血症及肾功能恶化的风险。乙酰唑胺作为碳酸酐酶抑制剂，可以有效抑制近端小管对钠的重吸收，增加尿钠的排泄[26]。1 项小规模的观察性研究表明，伴有明显容量超负荷的AHF 患者，在袢利尿剂基础上联合应用乙酰唑胺能显著增加尿钠排泄，降低全因死亡及再住院的风险[27]。目前还有2 项正在进行的前瞻性临床研究，探究基于尿钠指导的逐步递进的利尿策略，是否能改善AHF 患者的预后[21-22]。

5 机制探讨

人体总血容量包括血管内容量（有效循环血容量）和组织间液，心力衰竭时由于心功能下降，有效循环血容量降低，导致肾脏灌注压下降，肾脏潴留的水和钠首先积聚于组织间隙，随着组织间液增加，液体向血管内转移，导致血浆容量增加[28]。充血主要存在于血管系统（血管内充血）或间质（组织充血），大多数患者二者兼有，LD 可以减少循环血容量，从而减轻充血，但它降低了血浆渗透压，这可能会阻碍液体从组织向血管转移，进而导致神经激素激活并可能使肾功能恶化[29]。尿钠浓度低的AHF 患者，常伴有收缩压下降，尿素氮水平升高，发生肾功能恶化的风险更高，肾素活性、醛固酮水平、皮质醇和多巴胺水平均较高尿钠浓度的AHF 患者明显升高，均提示有效循环血容量不足，神经激素系统过度激活，心力衰竭较为严重[14,16,25]。神经激素系统的激活会增加肾脏对钠的重吸收，因此，尿钠浓度为了解有效循环血容量提供了信息，较低的尿钠浓度通常反映有效循环血容量不足的情况下，肾脏对钠的潴留作用增强。Cox 等[18]发现，对于LD 反应不佳的AHF 患者，增加LD 计量或联合应用噻嗪类利尿剂可显著增加前6 h 的排钠量，然而后18 h 尿钠又回到基线水平，基线状态肾脏对钠的重吸收程度是LD 反应的决定性因素，而有效循环血容量可能是基线状态肾脏对钠重吸收程度的决定性因素。目前的研究均未对充血的类型进行分类，尿钠浓度低的AHF 患者很有可能是组织充血较血管内充血更重[24]。

6 尿钠监测的注意事项

虽然尿钠可能与神经激素激活和AHF 严重程度相关，但会受其他因素的影响。LD 会暂时增加尿钠排泄，但随着有效循环血容量的下降，神经激素系统激活，促进肾脏的钠潴留，尿钠浓度逐渐降低[9]。导致尿量减少（如非渗透压性抗利尿激素释放、液体摄入减少和急性肾损伤）或尿量增加的因素（利尿剂和过量摄入盐和水）均可能导致尿钠测量值的波动[30]。因此，为了能准确解释尿钠浓度，必须了解正在使用的利尿剂的剂量和类型，留取尿样与利尿剂给药的时间关系以及应用利尿剂前后尿钠浓度的改变。

7 小结

尿钠评估作为一种简单便捷的方法，为早期准确个体化评估、优化利尿治疗提供了依据，并可能反映AHF 的严重程度，判断患者预后。然而，目前的证据大部分来自小型临床观察性研究，提高患者尿钠可能会改善AHF 患者的预后，但证据不足，尚需大规模前瞻性试验证据的支持。