降低脂蛋白 a 水平的治疗进展

王安 王治平 宋丽华

近年来我国心血管疾病的发病率持续上升。根据2021 年《中国心血管健康与疾病报告》[1]统计，目前我国现有心血管疾病患者约3.3 亿。血脂异常是心血管疾病发生发展的核心机制，大量研究证实脂蛋白a[Lp（a）]为心血管疾病的独立危险因素，因此积极寻求降低Lp（a）水平的治疗方法具有重要意义。

Lp（a）是肝脏合成的一类特殊的脂蛋白颗粒，是低密度脂蛋白样颗粒通过二硫键与载脂蛋白A（apoA）共价结合[2]。约1/4 的人群Lp（a）水平大于300 mg/L。Lp（a）水平主要受遗传因素影响，但某些疾病（如慢性肾脏病及显性甲状腺功能减退）会使Lp（a）升高，此外，绝经后女性的Lp（a）也会升高。与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）相比，Lp（a）在结构上存在一定差异，能有效降低LDL-C 的治疗方案并不能使Lp（a）达到预想的治疗效果。

1 传统降低Lp（a）的方法

1.1 他汀类药物

研究表明他汀类药物并不能降低Lp（a）水平，还可能使Lp（a）水平升高10%～20%，且所有他汀类药物具有类似的效应[3]。纳入23 605 例受试者的荟萃分析发现，他汀类治疗组与安慰剂组相比，Lp（a）水平升高41.4 mg/L[4]。随机研究显示阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀及匹伐他汀使患者Lp（a）水平升高8.5%～24.2%，且研究发现Lp（a）水平升高可能是阿托伐他汀诱导HepG2肝细胞中载脂蛋白A 基因（LPA）mRNA 和apo A表达增加的结果[5]。即使经他汀类药物治疗后LDL-C 控制在指南推荐的水平，心血管疾病发生风险仍增加，可能与他汀类药物导致Lp（a）水平升高有关[3]。

1.2 阿司匹林

1 项纳入70 例冠状动脉疾病或脑梗死患者的短期研究表明，高Lp（a）（＞300 mg/L）水平的患者经过1 个月的阿司匹林（81 mg/d）治疗后，Lp（a）水平下降80%，并且在治疗后3～6 个月保持较低水平[6]。国内也有研究证明，阿司匹林（100 mg/d）治疗2～6 个月能够有效将有高Lp（a）水平的冠心病患者的血清Lp（a）水平降低7%[7]。阿司匹林降低Lp（a）水平的机制可能是通过降低LPA基因转录实现的，但还需要进一步的研究来验证。

1.3 烟酸类

烟酸降低Lp（a）水平可能与促进apoB-100降解、减少高密度脂蛋白胆固醇分解、降低肝脏环磷酸腺苷水平和降低三酰甘油水平有关[8]。国内对照研究纳入80 例高Lp（a）水平患者发现，与单纯服用阿托伐他汀患者相比，联合服用阿托伐他汀及阿昔莫司的患者各项指标均更优[9]。有研究对14 项临床试验数据进行荟萃分析，结果显示烟酸能有效降低Lp（a）水平约23%，但烟酸治疗并不能降低心血管事件的发生风险，反而会引起严重不良反应，因此其降低Lp（a）的临床意义有待进一步探讨[10]。

1.4 脂蛋白置换术

脂蛋白置换术（LA）是一种短期降低Lp（a）水平的有效方法，LA 后可即刻降低Lp（a）水平50%～70%，1 周内平均降幅为30%～35%。LA能有效降低Lp（a）水平60%～80%，同时LA 还能降低心血管事件的发生率[11]。近期，Khan 等[12]进行的1 项随机对照研究表明，对于Lp（a）水平升高（＞600 mg/L）的难治性心绞痛患者，LA 可显著改善心肌灌注，并使心绞痛的发生次数减少。但鉴于LA 的局限性（操作复杂、费效比低等），目前暂不推荐LA 作为常规降 Lp（a）治疗方法。国外指南及中国专家共识建议对于充分降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗，控制其他危险因素后，Lp（a）仍＞600 mg/L，并且动脉粥样硬化进行性加重的患者，可考虑采用LA[13]。

1.5 依折麦布

1 项纳入2 337 例原发性高胆固醇血症患者的荟萃分析的研究结果表明，依折麦布单药（10 mg/d）可降低原发性高胆固醇血症患者血浆Lp（a）水平7.06%。虽然这种减少幅度没有临床意义，但对于Lp（a）升高患者可以考虑联合使用依折麦布[14]。

1.6 激素替代治疗

激素替代疗法也可降低血浆Lp（a）浓度。性激素对Lp（a）水平的影响与环境、药物、剂量和给药方式有关，主要通过降低LDL-C 和升高高密度脂蛋白胆固醇实现，有研究表明激素的替代疗法能使血浆Lp（a）水平降低20%[15]，但雌激素治疗会使绝经后女性的心血管事件风险增加，并且存在致癌效应，因此目前临床不推荐使用激素替代治疗作为降低血浆Lp（a）水平的方法。

2 新型及正在研发的降低Lp（a）的方法

2.1 前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂

PCSK9 是胆固醇代谢的中枢调节因子，是内化低密度脂蛋白受体（LDL-R）的分子伴侣，可引导LDL-R 进入溶酶体进行降解，导致细胞表面LDL-R减少，肝脏摄取LDL-C 减少，血浆LDL-C 水平增加。PCSK9 单克隆抗体则通过减少LDL-R 降解降脂[16]。也有研究表明高密度脂蛋白（HDL）中含有PCSK9，且PCSK9 水平在HDL 蛋白质组中相对稳定。研究进一步发现HDL 可通过不同机制调控PCSK9 活性，如PCSK9 可通过与apoA1结合存在于HDL 颗粒中，HDL 能够通过增强PCSK9 多聚化促进肝细胞表面的LDL-R 降解[17]。Ray 等[18]对1 359 例冠状动脉疾病患者的数据进行分析，结果表明PCSK9 抑制剂可降低Lp（a）水平20%～30%，且无平台期效应。同时该类药物能有效降低心血管事件的发生率[19]。FOURIER 研究共纳入27 564 例接受他汀治疗后LDL-C 仍＞1.8 mmo/L 的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者，发现与安慰剂相比，依洛尤单抗在使用48 周时可降低Lp（a）水平26.9%。冠状动脉事件风险随Lp（a）水平降低逐渐降低，且Lp（a）与LDL-C 均达到最低水平的患者冠状动脉事件发生率最低[20]。PCSK9 抑制剂以2∶1 的比例降低LDL-C 和Lp（a），如LDL-C 降低50%～60%，Lp（a）则降低25～30%。然而，通常情况下，超过30%的患者Lp（a）与LDL-C 的下降并不一致，可能与Lp（a）水平过高相关[21]。

2.2 因利同然（Inclisiran）

Inclisiran 是一类针对PCSK9 的小干扰RNA（siRNA）药物，其通过RNA 干扰技术特异性裂解和沉默肝脏细胞PCSK9 蛋白的mRNA，从而降低PCSK9 介导的LDL-R 降解并且增加LDL-R 的重吸收[16]。Ⅱ期临床试验研究提示，该药能够以剂量依赖的方式降低Lp（a）水平14%～25%[22]。该药物已在全球进行数项大规模Ⅲ期研究，在ORION-10 试验中，使用Inclisiran 510 d 后，与安慰剂组相比，Lp（a）水平降低25.6%[17]。在ORION-9 及ORION-11 研究中也观察到了类似的效果：Lp（a）水平相对降低了17.2%及18.6%。Inclisiran 有望在未来成为降低Lp（a）水平、改善心血管预后的另一安全有效的药物[23]。

2.3 针对apoA的反义寡核苷酸

目前该类药物有IONIS-APO（a）Rx 和AKCEA-APO（a）-LRx（Pelacarsen）。Pelacarsen通过与肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体的高亲和力配体三肽N-乙酰半乳糖胺（GalNAc3）部分结合而定向到肝细胞，导致其效力大幅增加（增加15～30 倍），在已完成的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中，反义寡核苷酸治疗可以将Lp（a）水平降低70%～90%，并且其安全性及耐受性良好[24]。其Ⅱ期临床试验研究，共纳入合并动脉粥样硬化疾病的高Lp（a）水平患者286 例，结果显示Pelacarsen能够将98%的受试患者的Lp（a）降低至500 mg/L，且药物的安全性及耐受性较好[25]。目前Pelacarsen的Ⅲ期临床试验正在进行中，旨在评估Pelacarsen降低 Lp（a）对确诊的心血管疾病患者的主要心血管事件的影响。此外，SLN360 是一种针对LPAmRNA 的siRNA，SLN360 的Ⅰ期临床研究证明了其降Lp（a）的有效性及其良好的耐受性，虽然Ⅰ期临床研究存在局限性，但该药有望成为降Lp（a）水平、改善心血管预后的药物[26]。

2.4 针对apoB的反义寡核苷酸

米泊美生是一种apoB 的反义寡核苷酸抗体。Santos 等[27]发表的1 项关于米泊美生的综合荟萃分析中，4 个Ⅲ期试验共纳入382 例患者，与安慰剂组相比，米泊美生组28 周时Lp（a）水平下降26.4%，同时能够降低心血管事件的发生。但由于其临床不良反应，该药只适用于纯合子家族性高胆固醇血症患者，并不适用于单纯高Lp（a）水平患者[10]。

2.5 其他可降Lp（a）的药物

氧化磷脂（OxPL）是一类能够诱导血管内皮细胞、平滑肌细胞及巨噬细胞促炎信号转导并且促进其凋亡的生物活性物质[28]。E06 是从转基因小鼠提取出来的OxPL 抗体，其活性产物单链抗体能够显著减少主动脉根部动脉硬化病变的坏死核心的体积，减少多种血脂成分的聚集[29]。由于Lp（a）是OxPL 的最大结合力载体，因此此类药物在动物实验中验证了E06 可能具有减少Lp（a）中OxPL 促动脉粥样硬化的效果，值得临床的关注。血浆胆固醇酯转移蛋白（CETP）主要介导不同脂蛋白之间三酰甘油及胆固醇的相互交换。Anacetrapib 是一种重组人胆固醇酯转移蛋白和突变CETP 的抑制剂，但是REVEAL 研究发现用药4.1 年能够在升高HDL 水平的同时降低LDL-C 40%和Lp（a）36%，但是心血管事件绝对风险仅下降1%，相对风险下降9%[30]。由于其心血管获益甚微，缺乏有临床意义的有效性，此类药物研究均已停止。AMG 890 是一种旨在减少apoA 合成的siRNA 化合物，其针对的是编码apoA的基因LPA。动物研究结果提示皮下注射该药物3 周后能减少小鼠血浆Lp（a）水平98%[31]。因此有关该药物的临床有效性和安全性的研究结果值得期待。1 项临床研究发现，洛美他派10 mg/d能够降低Lp（a）水平约17%，但是具体机制不详，且费用昂贵以及有潜在的肝毒性，目前不推荐用于降低Lp（a）水平的治疗[32]。多项临床研究结果表示托珠单抗能降低有Lp（a）水平41%，同时对其他血脂谱也有较好的改善作用，该药减低Lp（a）的效果可能与白细胞介素（IL）-6 诱导的Lp（a）转录被抑制有关[33-34]。此外，Resmetirom（MGL-3196）是甲状腺激素受体-β 的激动剂，在1 项Ⅱ期研究中，在用药第12 周时，与安慰剂相比，Resmetirom 降低Lp（a）水平25.6%[35]。也有研究表明ω-3 脂肪酸、鱼油、部分中药及新霉素也有降低Lp(a）水平的作用，但目前缺少大规模循证医学证据。

3 小结

近年来有关Lp（a）在临床中的主要价值逐渐得到重视，一些新的治疗药物已经上市或者处于临床研究阶段，但是目前针对降低Lp（a）的药物仍然缺乏，随着生物技术的发展，效果更强、更具特异性的降低Lp（a）的药物一定会出现，这些药物也会在未来的抗动脉粥样硬化疾病中发挥更为重要的作用。