多酚类化合物与高血压的相关研究

杜丰霞 尹泽黎

高血压患病率高，是多种心血管疾病的病因[1]。多酚类化合物是植物组织产生的次级代谢产物，因具有多个酚基团而得名，广泛存在于植物性食物中，可从各种水果、蔬菜、茶类、咖啡、酒类、全麦食品中获得。多酚具有芳香环结构，是在芳香环上结合1 个或多个羟基，根据化学结构不同被分为黄酮类化合物及非黄酮类化合物。黄酮类化合物主要包括黄醇、黄烷-3-醇、花青素、黄酮、黄烷酮、异黄酮等，非黄酮类化合物主要为酚酸、酪醇、白藜芦醇、二苯乙烯、皂素和单宁[2-3]。研究发现，多酚类化合物在冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、高血压、糖尿病等疾病的治疗中具有积极作用[4]，本文介绍多酚类化合物治疗高血压的机制及临床应用。

1 多酚类化合物治疗高血压机制

1.1 抑制核因子κB通路

细胞质中核因子κB（NF-κB）以NF-κB/IkBa复合物形式存在，当发生炎性反应时NF-κB 释放，形成p50/RelA 二聚体并发生核转位，通过p50 亚单位与靶基因的eB 反应元件结合从而启动靶基因的表达，即NF-κB 通路的激活。NF-κB 通路被激活后促炎性因子白细胞介素（IL）-8、肿瘤坏死因子表达增加，进而促进细胞凋亡[5]。多酚类化合物广泛存在于自然界，在果汁、蔬菜及葡萄酒中含量丰富，其抗氧化能力主要与其酚类结构相关，较少在上消化道吸收，主要在盲肠、结肠降解。Lee 等[6]指出花青素抗炎作用可能与NF-κB 表达受抑制相关。动物实验显示，多酚类化合物的降压作用与NF-κB相关，Yao 等[7]在对自发性高血压肾损伤小鼠中发现，荔枝提取物中含有丰富的酚类化合物如原儿茶酸、原儿茶醛、原花青素、肉桂单宁B1 等，可通过抑制炎性反应通路如NF-κB 通路、IL-6 介导的通路，显著降低小鼠收缩压，改善肾损伤。Xue 等[8]的研究同样指出，高血压肾损伤大鼠在应用白藜芦醇治疗后肾损伤明显改善，其机制可能是白藜芦醇可恢复部分NF-κB 抑制蛋白的活性，抑制NF-κB通路，故推测多酚类化合物可能通过抑制NF-κB 通路降压。

1.2 抑制血管紧张素转换酶

酒糟中富含多酚，研究显示不同品种葡萄酒酒糟对血管紧张素转换酶（ACE）的抑制作用不同。红葡萄酒中的花青素含量比白葡萄酒丰富[9]，故红葡萄酒酒糟抑制ACE 活性的作用比白葡萄酒酒糟更强，降压效果也优于白葡萄酒酒糟。在黄酒酒糟中也提取到具有抑制ACE 活性的新型肽，其在体外能稳定ACE 和消化酶，可尝试从黄酒酒糟中研制相关降压产品[10]。除了酒糟品种可影响降压效果，不同剂量酒糟对血压的影响也略有差异。有研究者评估不同剂量酒糟对自发性高血压小鼠降压效果，发现酒糟剂量为2.5、5.0、7.0 mL/kg时均有降压效果，在剂量为5.0 mL/kg 时降压效果最显著，其降压效应与卡托普利等同，但多酚类化合物被认为存在毒物兴奋效应，故并非剂量越高时降压效果越好[11]。对ACE 活性的抑制作用与总酚水平也相关，有研究表明，酒糟蛋白质被水解后，总酚水平增高，对ACE 活性的抑制作用随之增高，降压效果增强，这可能与黄烷醇、花青素、酚酸和黄酮醇水平增高有关[12]。结合多个研究，推测多酚类化合物的降压作用与抑制ACE 相关。

1.3 调节内皮细胞功能

血管内皮细胞可调节血管张力，释放一氧化氮（NO）、前列环素、内皮素和超氧化物等血管活性物质，血管活性物质可引起血管平滑肌舒张或收缩，从而引起血压的改变；氧化应激、氧自由基生成以及其他应激因素均可致内皮细胞功能障碍，使NO 可利用性降低，舒血管物质减少，血压升高[13]。有研究提出花青素可调节内皮细胞功能障碍[14]，其可能的机制为多酚类化合物激活血管平滑肌细胞中的鸟苷酸环化酶而增加环磷酸鸟苷的水平，环磷酸鸟苷则激活相应的蛋白激酶，达到舒张血管的作用[15]。而Mozos 等[16]指出，多酚类化合物可通过激活内皮NO 合酶、增加NO 合酶的磷酸化提高NO 水平，从而起到降压作用。

1.4 调节肠道菌群

肠道细菌种类丰富，以厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门和疣菌门为主，不同的群落具有不同的物种丰度[17-18]。有研究认为多酚类化合物是潜在益生元，可调节塑造肠道菌群组成[19-20]，并通过增加有益菌的生长、降低厚壁菌门与拟杆菌门的比例对宿主心血管系统提供保护作用[21]。白藜芦醇是一种天然存在的植物多酚[22]，其调节肠道菌群的机制是肠道菌群可影响白藜芦醇的代谢，如增加白藜芦醇前体的利用度以及促进白藜芦醇衍生代谢物生成。

肠道菌群在血管重构过程中起重要作用，高血压的形成与血管重构密不可分，多酚类化合物也可能通过调节肠道菌群达到降压的作用。以地中海饮食为例，水果、蔬菜、五谷杂粮、橄榄油是其主要部分，该类成分中多酚含量丰富。多酚类化合物可增加肠道菌群的丰度并改变其成分，主要是促进有益菌的生长，增加短链脂肪酸[23]。短链脂肪酸主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，丙酸盐有轻度降压的效果，Bartolomaeus 等[24]提出丙酸钠可保护心脏和血管免受血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的损伤，对2 组小鼠模型（高血压模型和动脉粥样硬化模型）进行研究，发现丙酸钠可直接影响血管舒缩功能，长期口服丙酸钠的高血压模型小鼠在输注AngⅡ后血压下降，在降压的同时内皮功能得到改善，因此多酚类化合物的降压作用可能是通过提高丙酸盐水平实现的。国外试验也曾探讨过女性肠道菌群、动脉重构与血压之间的关系，提示动脉硬化与肠道菌群多样性呈负相关[25]。由此，推测多酚类化合物在调节血压、血管重构中的有益作用还可通过改变肠道菌群多样性实现。

2 多酚类化合物在高血压中的应用

多酚类化合物与心血管的关系在可可饮料、茶、酒类等富含多酚的饮品中已得到证实，其可降低血压，改善血管内皮功能[26-27]。多酚水平与降压效果相关，1 项meta 分析纳入35 项临床试验，结果显示富含黄烷酮的可可及巧克力制品有降压效应，其降压效应受黄烷酮水平影响，而黄烷酮水平则受可可豆品种、成熟度以及生产步骤的影响[28]。Draijer 等[29]对轻度高血压患者进行了为期10 周的临床试验，表明服用富含多酚的葡萄酒提取物可降低血压，其降压作用与葡萄酒中含有花青素、儿茶素以及儿茶素形成的低聚原花青素和二苯乙烯相关。多酚与血压关系的研究并非近年才开展，早在印第安人时期，大多居住在巴拿马郊外岛屿上的库纳印第安人虽然长期摄入大量食盐，但几乎没有高血压及心血管疾病，而当其迁居至巴拿马城居住后，高血压患病率有上升趋势，调查显示居住在岛屿上的库纳印第安人摄入含可可的饮料制品为移民后库纳印第安人的10 倍[30]，这提示多酚类化合物有降压作用，但降压最适宜的多酚水平需进一步临床研究。

多酚类化合物不同亚类降压效果存在差异。Clark 等[2]指出，黄酮类化合物如黄酮、黄酮醇、黄烷酮、黄烷-3-醇和花青素均有降血压作用，各亚类在各年龄段对高血压的作用效果不一。对澳大利亚中年女性组及育龄期女性组进行10 年以上的随访显示，摄入较高水平黄酮、异黄酮、黄烷酮的中年女性组患高血压风险低，育龄期女性组较低的高血压患病率仅与摄入较高水平的黄烷酮有关[31]。1 项纳入99 例轻度高血压患者的研究，将患者随机分为高多酚饮食组和低多酚饮食组，为期8 周的临床试验表明，高多酚饮食在降压的同时对改善心理和身体健康，减少抑郁症状均有益处[32]。这提示对于轻度高血压合并抑郁症患者，多酚类化合物可作为治疗选择之一。1 项随机、双盲、安慰剂对照的研究同样证实，多酚类化合物提取物具有降压作用，而且可改善高血压前期患者的血管弹性[33]，但因研究纳入人数较少，且男女比例为1∶4，故需进一步大样本研究进行验证。

大部分轻度高血压患者通过饮食即可控制血压，对于中重度高血压患者，需服用1 种或多种降压药物，长期服药带来的不良反应和经济负担不容忽视。虽然多酚类化合物中的黄酮类化合物可干扰药物的吸收和功能[34]，增加治疗失败的风险和不良反应，但轻度高血压患者仍可尝试通过增加膳食多酚的摄入达到控制血压的目的，在减轻经济负担的同时规避不良反应的发生。

3 小结

多酚类化合物治疗高血压的机制目前未完全明确，且多酚类化合物亚类众多，治疗高血压的用量也未得到一致性结论。多酚类化合物具备低水溶性、低光稳定性以及首关效应等特点，故在体内生物利用度较低[35]，虽然有胶囊制剂、纳米制剂等产品可以克服生物利用度低的缺点，但是缺乏大规模、前瞻性的体内研究。虽然多酚提取物的制备工艺尚未完全成熟，但是膳食多酚的降压效果简便而有效。随着临床研究的开展，多酚类化合物有望为高血压的治疗提供新思路。