N-氧化吡啶一步法合成2-氯吡啶的研究

方红新，何庆雅，徐善坤，谢 涛

（安徽国星生物化学有限公司，安徽 马鞍山 243000）

2-氯吡啶是一个重要的化工中间体，主要用于医药和农药的合成，其中某些产品已经广泛用于日用化工和农作物保护中，市场前景很看好[1]。在医药方面，2-氯吡啶可以生产抗组胺剂——非尼腊明（1）以及抗心律不齐药——达舒平[2]（2）；在日化产品上，2-氯吡啶可以生产一种杀真菌剂——巯氧吡啶锌盐[3]（3）；在农药方面，可以生产氯吡脲（4），其是一种全新的高活性、低毒、广谱的植物生长调节剂，其具有的细胞分裂活性是激动素和玉米素的10～100倍，在花期前施用可以诱导单性结实成无籽果，提高作物的座果率，花期或花后施用时，可以增大果实，因而显著提高了农作物的产量和果实品质。

从1891年开始，人们就开始探索2-氯吡啶的合成路线，经过100多年的时间推移，随着实验条件的不断改善和化学理论的逐步完善，已经发展了一些新的合成方法，这些方法按照原料的不同分为三种：（1）吡啶衍生物的氯化；（2）吡啶的直接氯化；（3）其他环合方法。

路线1：以2-氨基吡啶为原料来制取[3-6]

路线1的原料2-氨基吡啶的合成比较困难，总收率不高。

路线2：以2-羟基吡啶为原料来制取[7]

路线2的原料来源同样比较困难并且需要通入光气，不利于人身安全和环境的保护。所以也不提倡用此方法。

路线3：以吡啶为原料直接氯化合成

路线3的工艺要求比较高，副产物比较多并且单程收率低。

路线4：以吡啶为原料经过氧化、氯化、还原来制取。

路线4的原料为吡啶，相对来说原料易得，但是反应的步骤比较多，造成了整体的收率比较低。

本文主要研究了用吡啶直接氯化为2-氯吡啶的方法，并对反应的条件进行了优化。

1 实验部分

1.1 主要原料

N-氧化吡啶，草酰氯，三乙胺，二氯甲烷。

1.2 合成原理

此反应的合成原理就是将N-氧化吡啶用草酰氯进行氯化得到2-氯吡啶。

以前的工艺将吡啶氧化成N-氧化吡啶，再进行氯化生产N-氧化-2-氯吡啶，再进行还原生成2-氯吡啶。从N-氧化吡啶到2-氯吡啶需要经过中间体N-氧化-2-氯吡啶，此方法不需要经过此中间体将两步反应合并为一步反应。

1.3 2-氯吡啶的合成方法

将95 g的N-氧化吡啶加入到烧瓶中，再加入190 g二氯甲烷、127 g草酰氯和101 g三乙胺在25℃的条件下搅拌反应4 h后，减压蒸馏除去杂质，逐渐升温蒸馏得到的主要馏分即为2-氯吡啶，余下的高沸点馏分为少量未反应完的N-氧化吡啶。

2 分析与讨论

2.1 催化剂的用量对反应的影响

将95 g的N-氧化吡啶加入到烧瓶中，再加入190 g二氯甲烷和不同用量的草酰氯作为催化剂进行反应4 h。反应的结果如表1所示。

表1 催化剂的用量对反应的影响

从表1可以看出，当草酰氯与吡啶的摩尔比小于1.2时，随着草酰氯用量的增加，2-氯吡啶的产率逐渐提高；当摩尔比大于1.2时，2-氯吡啶的产率基本不变，所以草酰氯与吡啶的摩尔比为1.2为最佳。

2.2 有机碱的种类对反应的影响

在此反应中，加入有机碱，可以使反应产生的酸性物质进行中和，有机碱的用量应该与草酰氯的摩尔数为1∶1。我们使用了不同种类的有机碱作为缚酸剂进行实验，具体步骤如下：将95 g的N-氧化吡啶加入到烧瓶中，再加入190 g二氯甲烷和152.4 g的草酰氯作为催化剂和1.2 mol的不同种类的有机碱，室温下进行反应4 h。

表2 有机碱的种类对反应的影响

从表2可以看出，当用三乙胺作为缚酸剂的时候，2-氯吡啶的产率最高达到76%，所以确定缚酸剂为三乙胺。

2.3 温度对反应的影响

下面研究温度对反应的影响，将95 g的N-氧化吡啶加入到烧瓶中，再加入190 g二氯甲烷和152.4 g的草酰氯作为催化剂和121 g的三乙胺，在不同的温度下进行反应4 h。测得的结果如表3所示。

表3 温度对反应的影响

从表3的数据可以看出，随着温度的升高，2-氯吡啶的产率呈现出一种逐渐下降的趋势，当温度为5℃的时候，2-氯吡啶的产率达到了91%。所以确定最佳的反应温度为5℃。

2.4 反应时间对反应的影响

将95 g的N-氧化吡啶加入到烧瓶中，再加入190 g二氯甲烷和152.4 g的草酰氯作为催化剂和121 g的三乙胺，在5℃下反应，记录2-氯吡啶的产率，如表4所示。

表4 反应时间对反应的影响

从表4看出，当反应时间为1 h的时候，反应的产率就已经达到了91%，反应的速率很快，确定反应的时间为1 h。

3 结论

本文介绍了一种用N-氧化吡啶作为原料，以草酰氯作为氯化试剂，三乙胺作为缚酸剂直接生成2-氯吡啶产品。经过以上优化实验，吡啶与草酰氯和三乙胺的摩尔用料比为1∶1.2∶1.2；反应的温度确定为5℃，优化后的反应时间为1 h，2-氯吡啶的最终产率为91%。

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