肯尼迪病患者血清肌红蛋白水平的研究

郭海晓，鲁明，樊东升

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肯尼迪病患者血清肌红蛋白水平的研究

郭海晓，鲁明，樊东升

目的 探讨血清肌红蛋白在肯尼迪病(KD)诊断和评估中的意义。方法 检测60例KD患者和30例肌萎缩侧索硬化(ALS)患者血清肌红蛋白(Myo)的水平。结果 KD组血清Myo水平及异常率较ALS组显著升高(均P<0.001)。KD患者血清Myo水平与病程呈正相关(r=0.665，P<0.01)；ALS患者血清Myo水平与病程不相关(r=-0.047，P>0.05)。血清Myo水平在两组间无交叉重叠。KD患者血清Myo水平与CAG重复序列数目不相关(r=-0.193，P>0.05)。结论 Myo有可能作为一个容易获得的敏感的生物标志物，用来鉴别KD与特殊类型的ALS，并在将来用于对KD病情的评估。

肯尼迪病；脊髓延髓肌萎缩症；肌萎缩侧索硬化；肌红蛋白

肯尼迪病(KD)又称脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA)，是一种X连锁隐性遗传的神经系统变性病[1]。有研究[2]对KD患者行肌肉活检发现，除神经源性损害外，患者还合并肌源性损害，包括肥大的肌纤维和肌纤维破裂，部分可见中央核，提示KD存在原发性肌肉损害。肌红蛋白(Myo)是一种氧合含铁血红素蛋白，主要分布于心肌和骨骼肌中。当心肌或骨骼肌病变时可以释放进入血液，形成高Myo血症，因此认为检测血清Myo对肌肉损害或肌肉疾病有一定的诊断意义[3]。本文通过检测KD患者的血清Myo水平，探索其在KD诊断和评估中的意义。

1 对象与方法

1.1 对象 (1)KD组：系2015年6月～2016年12月在北京大学第三医院神经内科就诊的KD患者60例，雄激素受体(AR)基因第一外显子CAG重复序列数目≥40次，可确诊为KD[4]。患者均为男性；年龄28～65岁，平均(46.5±9.3)岁；病程1～14年，平均(5.3±3.1)年。CAG重复序列数目40～59次，平均(46.6±3.85)次。(2)肌萎缩侧索硬化(ALS)组：2016年1月～2016年12月在北京大学第三医院就诊的30例散发性ALS患者，临床符合拟诊或确诊级别[5]。男18例，女12例；年龄26～69岁，平均(52.0±11.1)岁；病程1～6年，平均(3.1±1.5)年。

1.2 方法

1.2.1 血清Myo水平的检测 于就诊当日采集患者空腹静脉血送检。采血前24 h内避免剧烈体力活动，采血前6 h内静卧休息。采用电化学方法，应用罗氏全自动免疫分析仪及其配套生产的Myo检测试剂盒，离心分离血清检测Myo水平。Myo正常值参考范围：28～72 ug/L。

2 结 果

2.1 两组间血清Myo水平的比较 KD组患者血清Myo水平为114～358 μg/L，平均(187.68±63.31)μg/L，异常率为100%；ALS组患者血清Myo水平为14～72 μg/L，(47.43±15.73)μg/L，异常率为0%。与ALS组比较，KD组患者血清Myo水平及异常率显著升高(t=11.92，χ2=90；均P<0.001)。

2.2 血清Myo水平与病程的相关性分析 见图1。KD患者血清Myo水平与病程呈正相关(r=0.665，P<0.01)；ALS患者血清Myo水平与病程无显著相关性(r=-0.047，P>0.05)。两组患者血清Myo水平无交叉重叠。

图1 KD患者血清Myo水平与病程的相关性分析

2.3 KD患者血清Myo水平与CAG重复序列数目的相关性分析 见图2。KD患者血清Myo水平与CAG重复序列数目无显著相关性(r=-0.193，P>0.05)。

图2 KD患者血清Myo水平与CAG数目的相关性分析

3 讨 论

Myo的分子结构与血红蛋白相似，具有转运和贮存氧的功能，主要在心肌和骨骼肌中合成，由肾脏代谢并排泄。曾有研究[6]指出，Myo在神经肌肉病的诊断中具有重要价值。

既往研究[7]显示，在神经肌肉疾病中，肌源性疾病比神经源性疾病Myo升高更明显，原因可能是肌源性疾病中肌纤维主要表现为变性和坏死，而神经源性疾病中肌纤维主要表现为萎缩，故认为可将Myo作为鉴别肌源性与神经源性萎缩的参考指标。本研究显示， 60例KD患者的Myo均升高，异常比率为100%； ALS患者均无升高，异常比例为0%。进一步证实了KD患者的肌纤维存在原发性损害。

典型的ALS以下运动神经元体征为主，与KD不难鉴别，但病情进展较慢的ALS与KD鉴别有一定困难。有研究[8]对大样本临床拟诊或确诊的ALS患者进行AR基因检测发现，2%的患者应诊断为KD。因此，ALS与KD的鉴别始终是临床医生需要解决的问题。既往研究[9]显示，KD患者存在亚临床感觉神经系统受损，其感觉神经动作电位(SNAP)波幅下降。当KD和ALS难以鉴别时，有无SNAP异常是重要的鉴别手段。尽管如此，并非所有的KD患者均伴有SNAP波幅降低。有趣的是，是否伴有SNAP异常似乎取决于CAG重复序列的数目。CAG重复序列数目越多，运动受累越重；CAG重复序列数目越少，感觉受累越重[10]。本研究显示，所有的KD患者Myo水平均异常，而ALS患者均正常，且两组间无重叠。因此，Myo有可能代替电生理学检查，对诊断困难的患者进行鉴别。而且，相比于电生理学检查，Myo更加快速、廉价、简便、无创。需要特别指出的是，针对KD，Myo并不具有特异性，因此只适用于已经疑诊KD或ALS患者的进一步鉴别，而不能单纯作为KD的诊断依据。KD确诊的唯一标准是基因检测[11]。

本研究还显示，KD患者的Myo水平与病程呈正相关，说明Myo可以敏感的反映出KD患者肌纤维破坏的程度。其原因可能与Myo的分子量较小，容易经肌纤维膜溢出至血液中有关。因此认为，Myo有可能作为一种生物标志物用来评估KD患者的病情；甚至在未来的临床研究中，用来评估治疗的效果。

本研究存在一定不足之处。首先，由于KD和ALS均是罕见病，本研究样本量较小；其次，本研究是横断面研究，缺乏对KD患者Myo的随访数据。在今后的研究中，本研究小组将进一步扩大样本量，并进行纵向随访。

综上所述，Myo有可能作为一个容易获得的敏感指标，用来鉴别KD和ALS；Myo也有可能作为一种生物标志物，用于对KD的评估。

[1]亓法英，高乃永，车峰远. 肯尼迪病的临床特点(附3例报告)[J]. 临床神经病学杂志，2014，27：179.

[2]俞立强，方琪，蒋觉安，等. 肯尼迪病临床、病理及遗传学特点[J]. 临床神经病学杂志，2015，28：296.

[3]Yamada T, Takakura H, Jue T, et al. Myoglobin and the regulation of mitochondrial respiratory chain complex Ⅳ[J]. J Physiol, 2016, 594: 483.

[4]鲁明，樊东升，李小英，等.基因确诊的肯尼迪病两例临床与分子生物学特点[J].中华神经科杂志，2007，40：232.

[5]中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经电生理学组，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.中国肌萎缩侧索硬化诊断和治疗指南[J].中华神经科杂志，2012，45：531.

[6]Kurt-Mangold M, Drees D, Krasowski MD. Extremely high myoglobin plasma concentrations producing hook effect in a critically ill patient[J]. Clin Chim Acta, 2012, 414: 179.

[7]Kasaoka S, Todani M, Kaneko T, et al. Peak value of blood myoglobin predicts acute renal failure induced by rhabdomyolysis[J]. J Crit Care, 2010, 25: 601.

[8]Parboosingh JS, Figlewicz DA, Krizus A, et al. Spinobulbar muscular atrophy can mimic ALS: the importance of genetic testing in male patients with atypical ALS[J]. Neurology, 1997, 49: 568.

[9]Hama T, Hirayama M, Hara T, et al. Discrimination of spinal and bulbar muscular atrophy from amyotrophic lateral sclerosis using sensory nerve action potentials[J]. Muscle Nerve, 2012, 45: 169.

[10]Suzuki K, Katsuno M, Banno H, et al. CAG repeat size correlates to electrophysiological motor and sensory phenotypes in SBMA[J]. Brain, 2008, 131: 229.

Research of serum myoglobin detection in patients with Kennedy’s Disease

GUOHai-xiao,LUMing,FANDong-sheng.

DepartmentofNeurology,CivilAviationGeneralHospital,Beijing100025,China

Objective To explore the significance of serum myoglobin detection in the diagnosis and evaluation of Kennedy’s disease (KD). Methods The level of serum myoglobin (Myo) was detected in 60 KD patients and 30 amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients. Results The serum Myo level and abnormal rate in KD group were significantly higher than those in ALS group (allP<0.001). The serum Myo level was positively related with the disease course of KD (r=0.665，P<0.01). There was no significant difference of serum Myo level and disease course of ALS (r=-0.047，P>0.05). There was no overlap of serum Myo level between the two groups. There was no significant difference of serum Myo level and CAG repeated number of ALS (r=-0.193，P>0.05).Conclusion Myo is likely as an easy and sensitive biomarker, used to identify the KD and special type of ALS, and used in the evaluation of the KD condition in the future.

Kennedy’s disease；spinal and bulbar muscular atrophy；amyotrophic lateral sclerosis；myoglobin

100025北京，民航总医院神经内科(郭海晓)；北京大学第三医院神经内科(鲁明，樊东升)

鲁明

R746

A

1004-1648(2017)04-0294-03

2017-03-04

2017-03-14)