线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征的临床特点(附1例报告)

李亚明，高佳佳，葛宇星

·论著·

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征的临床特点(附1例报告)

李亚明，高佳佳，葛宇星

目的 分析典型线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)综合征的临床特点。方法 回顾性分析1例典型MELAS综合征的临床资料。结果 本例患者以言语混乱、行为异常等卒中样症状发病，有母系家族史，病程中有头痛及癫痫样发作。入院查体示听力下降，视野缺损，肌力下降。头颅CT及MRI提示卒中样病灶，且病灶不按血管走行分布。血及CSF检查排除病毒性、自身免疫性脑炎，最终经基因检测分析(mtDNA 的A3243G位点AG突变)明确诊断为MELAS综合征。结论 MELAS综合征临床表现主要包括卒中样发作、癫痫、头痛、痴呆、听力损伤、周围神经病变、肌病、乳酸血症、糖尿病等，影像学表现主要包括卒中样病灶、基底节钙化及脑萎缩。

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作；临床特点

线粒体病是由于遗传缺陷而造成线粒体代谢酶缺陷，由于能量合成障碍、组织器官供能不足而导致的一组异质性病变[1-2]。该类疾病是由线粒体DNA(mtDNA)或核DNA(nDNA)缺陷导致线粒体结构和功能障碍、ATP合成不足所致的多系统疾病。若线粒体病变累及四肢骨骼肌为主，则被称为线粒体肌病，若骨骼肌和CNS同时受累则称为线粒体脑肌病。其病因主要是mtDNA(少数是nDNA)发生突变，如基因点突变、缺失、重复和丢失，使编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体发生障碍，糖原和脂肪酸等不能进入线粒体或不能被充分利用，导致ATP合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能，由此产生的氧化应激反应诱导细胞凋亡而导致线粒体病。线粒体脑肌病常见的类型包括慢性进行性眼外肌麻痹、Kearns-Sayre综合征、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)综合征和肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维综合征。现结合文献对1例典型的MELAS综合征的临床资料进行分析如下。

1 临床资料

女，37岁，因“反复头痛3年，加重2个月伴言语混乱、行为异常1 d”于2016年7月12日入院。患者有反复头痛病史3年余，疼痛程度不剧烈，日常生活无影响，未予特殊重视，未正规治疗。家属代诉患者近2个月频繁出现头痛，3周前出现性格改变并伴有记忆力下降，入院1 d前出现明显言语混乱、行为异常，不认家属，不能识字，生活不能自理。当时无发热，无恶心、呕吐，无头晕，无四肢活动障碍，无肢体抽搐，无视物改变。家属将其送至当地医院就诊，查头颅CT示左侧颞叶、枕叶大片低密度影，当地医院考虑诊断“脑炎”可能，建议转诊至我院。于当日转诊至我院急诊，完善头颅MRI示左侧顶枕颞叶异常信号。留观期间患者出现剧烈头痛，反复呕吐胃内容物数次，并有一过性四肢抽搐伴意识丧失发作，抽搐约持续1 min后自行缓解，无口吐白沫、二便失禁、双眼上翻等。予脱水、降颅压等对症治疗后，患者症状缓解。为进一步诊治收入院。追问病史，患者既往有双耳听力下降，平素偶有性格暴躁。既往体健，否认毒物、重金属、药品、毒品接触史。否认输血史。否认特殊病毒、细菌等病原体感染史。否认乙肝、血吸虫、结核等传染病史，否认食物药物过敏史。出生于原籍，否认疫区疫水接触史，无烟酒等不良嗜好；末次月经时间14 d前，无阴道不规则流血史。母亲及母系亲属均有糖尿病史，父亲因脑出血已故。查体：神清，体温36.8℃，心率72次/min，血压92/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呼吸18次/min。全身未扪及肿大淋巴结。两肺呼吸音清。心界不大，心律齐，未闻及异常心音及杂音。腹软，无压痛及反跳痛。肝脾肋下未及。双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动存在。神经系统查体：神清，对答尚切题，找词困难，语言理解、复述尚可，失写、失算，时间、地点、人物定向欠佳，计算力、短时记忆减退。右上象限视野粗测稍差，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射(+)。双侧眼球活动基本到位，眼震(-)，两侧额纹、鼻唇沟对称，双眼闭合有力，双耳听力粗测下降；Rinner氏试验：AC>BC；Weber氏试验：居中。双侧软腭反射(+)，悬雍垂居中，双侧咽反射(+)。转头、屈颈、耸肩对称有力。伸舌居中，无舌肌震颤、萎缩。右上肢肌力Ⅲ级，右下肢肌力Ⅳ级，左侧肢体肌力Ⅴ级，四肢肌张力正常。指鼻试验、跟-膝-胫试验不配合。双侧肢体深、浅感觉检查不配合。四肢腱反射()，双侧掌颌反射(-)，双侧Hoffmann征(-)，双侧Babinski征(-)。颈软，Kernig征(-)，Brudzirnki征(-)。实验室检查：血、尿、粪常规及肾功能、电解质、激素水平基本正常。血自身免疫相关抗体(-)。CSF细胞数、蛋白含量正常。CSF微生物培养(-)，病毒相关抗体、隐球菌夹膜抗原及自身免疫性脑炎抗体(-)。肝炎、梅毒、HIV(-)。血气分析：入院后1 d，血pH 7.406，乳酸4.40 mmol/L；入院后6 d，静息状态下血pH 7.424，乳酸2.8 mmol/L。爬楼运动5 min血pH 7.393，乳酸3.10 mmol/L；运动后休息10 min血pH 7.411，乳酸2.4 mmol/L。空腹葡萄糖6.4 mmol/L，餐后2 h血糖8.7 mmol/L。心肌标志物：肌红蛋白648.7 ng/ml；肌酸激酶同工酶17.00 ng/ml，脑利钠肽前体549.2 pg/ml。甲状腺功能：血清游离三碘甲状腺原氨酸2.82 pmol/L，血清游离四碘甲状腺原氨酸9.56 pmol/L，血清总三碘甲状腺原氨酸0.6 nmol/L，血清总四碘甲状腺原氨酸48.1 nmol/L，反三碘甲状腺原氨酸0.10 ng/ml，促甲状腺素0.26 mU/L，甲状腺球蛋白抗体>1000 IU/ml，甲状腺微粒体抗体>100 IU/ml。生化指标：AST线粒体同工酶17.6 U/L，谷草转氨酶56.5 U/L，乳酸脱氢酶295 U/L，磷酸肌酸激酶1434.0 U/L，肌酸激酶同工酶48 U/L。MELAS基因检测分析示mtDNA A3243G位点AG突变。CSF检查未见IgG寡克隆条带。头颅MRI平扫+增强示左侧颞、顶、枕叶可见大片状异常信号影，病灶T1为低信号，T2Flair和DWI为高信号影，ADC呈明显低信号，病灶局部的脑沟、裂变浅；病灶无异常强化；脑室无扩大，脑沟、脑池无增宽，未见明显占位性病变，中线结构居中(图1)。头颅MRI波谱分析(MRS)示左侧颞、顶、枕叶大片异常信号，病灶内胆碱化合物(横轴位置3.32 ppm处)6.97；肌酸(横轴位于3.12 ppm处)9.72；肌酸(横轴位于3.87 ppm处)13.30；N-乙酰天门氡氨酸(横轴位于2.04 ppm处)12.37；乳酸峰(横轴位于1.33 ppm处)6.01(图2)。EEG示两侧、中央区θ频段功率增强(图3)。脑干听觉诱发电位(BAEP)：双侧听觉神经外周段损害。EMG示所检肌静息时未见正尖纤颤电位，双上肢近端肌轻收缩MUP波幅降低，多相电位及不规则波增多，重收缩募集略减少。左侧腓总神经运动传导速度减慢，双侧腓总神经复合肌动作电位(CMAP)波幅降低。其余所检神经运动感觉传导速度及波幅正常范围。双侧腓总神经F波未引出。其余所检神经F波正常范围。提示：(1)少量肌源性损害表现，累及双上肢近端肌；(2)双下肢神经源性损害，轴索性及脱髓鞘性损害，运动纤维受累。头颅CTA未见明显异常征象。甲状腺B超示甲状腺回声稍增粗，双侧甲状旁腺区未见明显异常回声，双侧颈部淋巴结可显示。入院后给予ATP注射液进行能量替代，给予精氨酸补充氮氧化物生成原料，给予辅酶Q10、复合维生素B、维生素C、维生素E改善线粒体代谢。患者治疗2周，症状好转后出院。出院1个月后随访，患者言语混乱症状消失，可认识家属并能简单书写文字，头痛症状明显好转，未再发作，肢体肌力恢复正常，生活可自理。

图1 头颅MRI平扫+增强示左侧颞、顶、枕叶可见大片状异常信号影，病灶T1(A)为低信号，T2 Flair(B)和DWI(C)为高信号影，ADC(D)呈明显低信号，病灶局部的脑沟、裂变浅；病灶无异常强化(E)；脑室无扩大，脑沟、脑池无增宽，未见明显占位性病变，中线结构居中

图2 头颅MRS示左侧颞、顶、枕叶大片异常信号，病灶内胆碱化合物(横轴位置3.32 ppm处)6.97；肌酸(横轴位于3.12 ppm处)9.72；肌酸(横轴位于3.87 ppm处)13.30；N-乙酰天门氡氨酸(横轴位于2.04 ppm处)12.37；乳酸峰(横轴位于1.33 ppm处)6.01

图3 EEG示两侧、中央区θ频段功率增强

2 讨 论

MELAS综合征是一种常见的母系遗传的线粒体疾病，在1984年首次被描述，其分子机制在1990年首先被发现。MELAS综合征的发病机制主要包括：(1)分子遗传缺陷：80%的MELAS综合征患者是由mtDNA的A3243G位点AG突变造成的[3]。此外，T3271C位点TC突变及A3252G位点AG突变及一些罕见的mtDNA线粒体基因突变也可发生MELAS综合征[3]。nDNA的POLG突变也与一种类MELAS表型有关[4]。mtDNA的A3243G位点AG突变造成线粒体蛋白质合成减少，累及到线粒体电子传递链，导致其产能减少[5-6]，线粒体不能向各类器官组织供应足够的能量而造成多个器官的功能障碍。同时，供能障碍还可刺激平滑肌细胞和小血管内皮细胞中的线粒体增殖而导致血管病，使得微血管系统血液灌注减少，导致MELAS综合征的各种临床症状发作，特别是卒中样发作[7-8]。(2)氮氧化物缺乏：瓜氨酸是一种非必须氨基酸，其主要通过小肠上皮细胞内的一系列线粒体酶合成。瓜氨酸和精氨酸可以相互转化，并且是生成一氧化氮的主要原料[9]。一氧化氮可以使血管平滑肌细胞松弛、扩张，使小血管开放[10-11]。在MELAS综合征中，由于线粒体功能障碍导致瓜氨酸生成减少，进而使一氧化氮合成减少，最终导致微血管灌注减少而产生MELAS综合征的各类临床症状[12-13]。

MEALS综合征的主要临床特征包括：(1)神经系统受累表现：①卒中样发作：卒中样发作是由缺血性损伤造成的[14]，因其在影像学上的分布非血管走行而被称为“卒中样”。血管病变及一氧化氮减少造成脑微血管系统灌注受损是形成脑组织缺血性损伤的主要原因。本例患者发病过程中存在语言功能受累、右上象限视野缺损、右侧肢体无力等局灶缺损症状，符合MELAS综合征卒中样发作的表现。②癫痫样发作：癫痫样发作发病机制可能与线粒体内氧化磷酸化受损所引起的膜电位不稳定、钙离子稳态失调及自由基的产生有关[15]。即使神经影像表现正常者也可以出现癫痫的全面性发作。癫痫既可以看作是卒中样发作的另一种表现，亦为MELAS综合征的主要表现[16]。本例患者入院时即有癫痫发作，表现符合上述描述。③频繁头痛：表现为严重的搏动性头痛，并伴有频繁呕吐的偏头痛样发作是MELAS综合征的典型表现[17]。频繁头痛的发生机制可能为MELAS综合征患者体内线粒体功能障碍，导致线粒体氧化代谢功能下降，感觉神经细胞兴奋性增加，同时触发颅内痛敏结构的阈值降低，从而导致偏头痛样发作[18]。该患者既往有多年反复头痛病史，符合相关文献[17]报道。④听力损伤：其发生机制主要与耳蜗内血管纹及外毛细胞的功能障碍有关，常为慢性进展性，且常为MELAS综合征早期的临床表现。在MELAS综合征中，线粒体基因突变水平升高，造成血管纹细胞代谢需求增加及能量生成减少。进而影响到血管纹细胞的功能及蜗管内静息电位。外毛细胞的主要功能是感受高频声波刺激，其功能障碍造成患者听力下降，特别是对高频声波反应下降[19-20]。该患者双耳听力下降，慢性病程，符合上述文献报道。⑤周围神经病变：表现为慢性进展性，感觉、运动神经均可受累，常发生于肢体末端，神经传导检查典型表现为轴索性损害或轴索合并脱髓鞘病变[8,21-22]。本患者入院后查EMG示少量肌源性损害表现及双下肢神经源性损害，轴索性及脱髓鞘性损害，运动纤维受累为主。⑥其他临床表现：包括智能障碍、记忆障碍、肌阵挛、共济失调、意识改变发作、基底节钙化、CSF蛋白升高、眼部并发症(视神经萎缩、色素性视网膜病、眼肌麻痹)、精神障碍(抑郁症、躁狂症、焦虑症、精神错乱、人格改变)[3]。(2)肌肉受累表现：主要表现为运动不耐受(发生率：73%～100%)及肌无力(发生率：42%～89%)[3]。肌肉活动时，肌肉的血流量增加，刺激内皮细胞一氧化氮生成增多，所生成的一氧化氮进一步使血管扩张，增加肌肉血流量，造成肌肉组织充血，这一过程可见看作是肌肉组织活动诱发充血[9]。MELAS综合征患者的一氧化氮产生减少，造成肌肉组织活动诱发充血减少，最终导致运动不耐受。此外，一氧化氮减少还可导致肌肉组织的基础血流量减少，进而限制营养物质(如氨基酸)的利用，造成肌肉组织中蛋白质合成减少，这可能是MELAS综合征患者肌肉疾病及肌肉萎缩的原因[23]。(3)高乳酸血症：在MELAS综合征的患者体内，功能受损的线粒体不能够彻底氧化葡萄糖，导致丙酮酸集聚，乳酸生成增多。此外，低灌注导致外周组织供氧减少，细胞有氧代谢减少，糖酵解增加而造成乳酸酸中毒。并且在MELAS综合征中，一氧化氮减少，导致血液灌注减少，进一步加重高乳酸血症[23]。在大部分的患者中，CSF乳酸水平升高，少数患者的乳酸水平正常。(4)内分泌异常：主要表现为身材矮小、糖尿病、生长激素缺乏等腺体组织受累。其中糖尿病的发病与多种因素有关，包括胰岛素缺乏、胰岛素抵抗和糖异生增多。正常情况下，胰岛β细胞中的ATP敏感钾离子通道对于胰岛素释放是必需的。在MELAS综合征患者中，一氧化氮减少造成胰岛素介导的血管舒张功能受损，胰岛素输注减少，形成胰岛素抵抗。在MELAS综合征患者中，胰岛素抵抗所造成的胰岛素对肝脏糖异生抑制的减弱，以及乳酸血症增加了肝脏糖异生的原料可能与糖异生增加有关[24-26]。其他内分泌表现还包括甲状腺、甲状旁腺功能减退，性腺功能减退等。本例患者入院后查血糖偏高，甲状腺功能减退，基本符合相关文献报道。(5)心脏、消化道、肾、肺、皮肤、血液等系统也可出相应的临床症状，本例患者无相关的临床表现。

MELAS综合征的影像表现主要为卒中样病灶、基底节钙化及脑萎缩。头颅CT可以发现低密度的卒中样病灶及高密度的基底节钙化及显著的脑萎缩。目前常用于MELAS综合征患者影像诊断的方法有以下几种：(1)头颅MRI：①MELAS综合征在MRI上表现为长T1、长T2信号的卒中样病灶，且病灶累及的脑部结构不按血管走行分布，常不对称，主要发生在颞叶、顶叶、枕叶，既可局限于皮质，也可累及皮质下白质、深部灰质及脑干、甚至出现小脑萎缩。DWI及ADC相对于区别缺血性卒中和MELAS综合征的卒中样病灶有着非常好的效果。在缺血性卒中，表现为由细胞毒性水肿造成的弥散受限，DWI呈高信号，ADC呈低信号。而在MELAS综合征中，急性期时由于初始神经元供能不足造成细胞毒性水肿，因而在DWI及ADC上的表现与缺血性卒中类似[27]。但在亚急性期至慢性期，MELAS综合征卒中样损伤的受累部位出现血管性水肿，从而在DWI上表现为高信号，在ADC上表现为等信号或者高信号[28]。②头颅MRS及质子核磁共振光谱成像(1H-MRSI)：头颅MRS及1H-MRSI可以用来确定MELAS综合征的病程和评估其严重程度，且头颅MRS及1H-MRSI上出现的乳酸峰和疾病的严重程度及生存率的下降有关。MELAS综合征患者在MRS上常表现N-乙酰天门冬氨酸减少及乳酸的积聚，并在1.3 ppm上出现乳酸峰[29-31]。③弥散张量成像可以发现MELAS综合征患者的脑白质传导束的弥漫性微结构损[32]。④磁敏感加权成像和梯度回波T2加权成像：磁敏感加权成像和梯度回波T2加权成像可以发现MELAS综合征患者基底神经节有矿物质(钙或铁)沉积[33]。(2)颅脑血管评估：可以用来鉴别是否是大血管病变引起的卒中样损伤，进而区别MELAS综合征的卒中样发作和传统意义上的脑卒中损伤。MELAS综合征患者的头颅血管检查基本正常。(3)脑灌注成像技术：用以测定MELAS综合征患者脑血流量和组织代谢的变化，具体包括：①PET：在MELAS综合征患者中，氟脱氧葡萄糖作为放射示踪物时，在卒中样发作的超急性期，脑血流量减少[34-35]；急性期时由于大脑对氧化应激产生反应，血流量和葡萄糖增加[36]；而在接下来的亚急性期，即使仍然存在氧化应激，血流量和葡萄糖代谢也会减少；当进入慢性期后，神经细胞死亡，氧化应激消失，出现血流量减少及葡萄糖利用障碍[37]。②SPECT：主要用于观察卒中样发作或卒中样损伤的初始阶段。在卒中样发作的超急性期，为低灌注；在急性期，表现为过度灌注；在随后的慢性期，逐渐发展为低灌注[38]。且在卒中样发作的急性期与间歇期，脑血流动力学改变持续存在，随着病情的反复，血流动力学的改变也会加重。③动脉自旋标记(ASL)：可观察MELAS综合征患者脑部的灌注情况[39]，可以检测脑内新发损伤区域脑血流的增加[27,40]。其优点是可以观察到卒中样损伤发作间歇期，即卒中样发作出现临床表现之前，会持续存在至少3个月的局部高灌注[41]。由此，早期应用ASL可能会预测到MELAS综合征患者卒中样发作的再次出现。④动态磁敏感增强灌注成像：可以用来评估脑血容量和脑血流量，但该检查不如ASL敏感。⑤3D伪连续动脉自旋标记：可以用于观察MELAS综合征患者在卒中样发作间歇期的局部高灌注，并由此发现隐藏的病灶。进而预测卒中样损伤的再次发作[42]。(4)其他：①氧摄取指数：在MELAS急性发作期，可以观察到血流量正常的细胞氧摄取率减少，特别表现在后皮质区[43]。②磁共振氧摄取指数：可以发现MELAS综合征患者发生卒中样损伤的细胞及未受影响的细胞，两者氧摄取率均明显减少。而且在卒中样损伤发生的急性期和亚急性期，氧摄取指数的明显减少与受累脑组织的线粒体功能受损呈正相关[29]。③TCD：可以发现MELAS综合征患者脑血管对于二氧化碳反应性下降，进一步评估脑血流动力学改变[44]。④脑磁图描记术：可用于测定体感诱发电位，Rossini等[45]使用该技术测定了MELAS综合征患者的体感诱发电位中的早发反应和迟发反应，发现MELAS综合征患者体感诱发电位迟发反应保留。由此，可以预测早期神经功能恢复[46]。本例中患者头颅MRI平扫+增强示左侧颞、顶、枕叶大片状异常信号影，病灶T1为低信号，T2Flair和DWI为高信号影，ADC呈明显低信号，无异常强化，且病灶不按血管走行分布，符合MELAS综合征的典型MRI表现。头颅MRS示左侧颞、顶、枕叶大片异常信号，病灶内乳酸峰Lac(横轴位于1.33 ppm处)6.01，也符合MELAS综合征的典型表现。

本例患者以卒中样症状发病，亚急性病程，发病前2个月有头痛及记忆力减退的表现，母亲及母系亲属均有糖尿病史，入院前有剧烈头痛及癫痫样发作。入院时头颅CT及MRI见大片低密度灶，且病灶不按血管走行分布。血及CSF中，感染、免疫相关炎症的指标均在正常范围，排除病毒性、自身免疫性脑炎。结合患者症状、体征及各类辅助检查结果，高度怀疑线粒体脑病可能，经基因检测分析(mtDNA 的A3243G位点AG突变)最终明确该诊断。本例患者临床症状全面，颅脑影像学表现也较为典型，在此类代谢性疾病的诊断过程中，需注意与颅内炎症、脑血管病等疾病进行鉴别，颅内炎症也可表现为头痛、精神异常及癫痫样 发作，但颅内炎症患者的CSF检测常有明显异常，如细胞数、蛋白含量升高，微生物培养(+)，病毒相关抗体、隐球菌夹膜抗原及自身免疫性脑炎抗体(+)等表现。而脑血管病也可出现头痛、偏瘫、精神异常、癫痫样发作等表现，但脑血管病患者一般年龄较大，且多存在血管危险因素，其头颅MRI内病灶按血管走行分布。在临床实际中，需结合MELAS综合征的临床特征及相关辅助检查的典型表现进行诊断，特别是影像学表现，最终可由基因分析确诊。

[1]孟庆林，江炜炜. 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征的临床特点分析[J]. 临床神经病学杂志，2016，29：274.

[2]靳陶然，沈宏锐，赵哲，等. 线粒体脑肌病的临床、病理及影像学特点[J]. 临床神经病学杂志，2015，28：1.

[3]El-Hattab AW, Adesina AM, Jones JA. MELAS syndrome: Clinical manifestations, pathogenesis, and treatment options[J]. Mol Genet Metab, 2015, 116: 4.

[4]Cheldi A, Ronchi D, Bordoni A, et al. POLG1 mutations and stroke like episodes: a distinct clinical entity rather than an atypical MELAS syndrome[J]. BMC Neurol, 2013, 13: 8.

[5]King MP, Koga Y, Davidson M, et al. Defects in mitochondrial protein synthesis and respiratory chain activity segregate with the tRNA(Leu(UUR)) mutation associated with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes[J]. Mol Cell Biol, 1992, 12: 480.

[6]Chomyn A, Enriquez JA, Micol V, et al. The MELAS syndrome-associated human mitochondrial tRNALeu(UUR)mutation causes aminoacylation deficiency and concomitant reduced association of mRNA with ribosomes[J]. J Biol Chem, 2000, 275: 19198.

[7]Lorenzoni PJ, Werneck LC, Kay CS, et al. When should MELAS (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) be the diagnosis?[J]. Arq Neuropsiquiatr, 2015, 73: 959.

[8]Sproule DM, Kaufmann P. Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: basic concepts, clinical phenotype, and therapeutic management of MELAS syndrome[J]. Ann N Y Acad Sci, 2008, 1142: 133.

[9]Wu G, Morris SM. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond[J]. Biochem J, 1998, 336: 1.

[10]Green DJ, Maiorana A, O’driscoll G, et al. Effect of exercise training on endothelium-derived nitric oxide function in humans[J]. J Physiol, 2004, 561: 1.

[11]Toda N, Okamura T. The pharmacology of nitric oxide in the peripheral nervous system of blood vessels[J]. Pharmacol Rev, 2003, 55: 271.

[12]El-Hattab AW, Hsu JW, Wong LJ, et al. Restoration of impaired nitric oxide production in MELAS syndrome with citrulline and arginine supplementation[J]. J Inherit Metab Dis, 2011, 34: S157.

[13]Naini A, Kaufmann P, Shanske S, et al. Hypocitrullinemia in patients with MELAS: an insight into the “MELAS paradox”[J]. J Neurol Sci, 2005, 229: 187.

[14]Koga Y,Akita Y,Nishioka J,et al.L-arginine improves the symptoms of strokelike episodes in MELAS[J].Neurology,2005,64:710.

[15]Karkare S, Merchant S, Solomon G, et al. MELAS with A3243G mutation presenting with occipital status epilepticus[J]. J Child Neurol, 2009, 24: 1564.

[16]Finsterer J, Zarrouk-Mahjoub S. Focal and generalized seizures May occur in mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS) patients[J]. J Child Neurol, 2015, 30: 1553.

[17]Ohno K, Isotani E, Hirakawa K. MELAS presenting as migraine complicated by stroke: case report[J]. Neuroradiology,1997,39: 781.

[18]Sparaco M, Feleppa M, Lipton RB, et al. Mitochondrial dysfunction and migraine: evidence and hypotheses[J]. Cephalalgia, 2006, 26: 361.

[19]Vandana VP, Bindu PS, Sonam K, et al. Audiological manifestations in mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis and stroke like episodes (MELAS) syndrome[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2016, 148: 17.

[20]Chinnery PF, Elliott C, Green GR, et al. The spectrum of hearing loss due to mitochondrial DNA defects[J]. Brain, 2000, 123: 82.

[21]Kärppä M, Syrjälä P, Tolonen U, et al. Peripheral neuropathy in patients with the 3243A>G mutation in mitochondrial DNA[J]. J Neurol, 2003, 250: 216.

[22]Kaufmann P, Pascual JM, Anziska Y, et al. Nerve conduction abnormalities in patients with MELAS and the A3243G mutation[J]. Arch Neurol, 2006, 63: 746.

[23]El-Hattab AW, Emrick LT, Chanprasert S, et al. Mitochondria: role of citrulline and arginine supplementation in MELAS syndrome[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2014, 48: 85.

[24]El-Hattab AW, Emrick LT, Hsu JW, et al. Glucose metabolism derangements in adults with the MELAS m.3243A>G mutation[J]. Mitochondrion, 2014, 18: 63.

[25]Jonk AM, Houben AJ, De Jongh RT, et al. Microvascular dysfunction in obesity: a potential mechanism in the pathogenesis of obesity-associated insulin resistance and hypertension[J]. Physiology (Bethesda), 2007, 22: 252.

[26]Szendroedi J, Phielix E, Roden M. The role of mitochondria in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus[J]. Nat Rev Endocrinol, 2011, 8: 92.

[27]Tzoulis C, Bindoff LA. Serial diffusion imaging in a case of mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes[J]. Stroke, 2009, 40: e15.

[28]Kim JH, Lim MK, Jeon TY, et al. Diffusion and perfusion characteristics of MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episode) in thirteen patients[J]. Korean J Radiol, 2011, 12: 15.

[29]Malhotra K, Liebeskind DS. Imaging of MELAS[J]. Curr Pain Headache Rep, 2016, 20: 54.

[30]Ito H, Mori K, Kagami S. Neuroimaging of stroke-like episodes in MELAS[J]. Brain Dev, 2011, 33: 283.

[31]Cai SS, von Coelln R, Kouo TJ. Migratory stroke-like lesions in a case of adult-onset mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS) syndrome and a review of imaging findings[J]. Radiol Case Rep, 2016, 11: 425.

[32]Virtanen SM, Lindroos MM, Majamaa K, et al. Voxelwise analysis of diffusion tensor imaging and structural Mr imaging in patients with the m.3243A>G mutation in mitochondrial DNA[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2011, 32: 522.

[33]Renard D, Taieb G. Neurological picture. Cortical susceptibility-weighted imaging hypointensity after stroke-like episode in MELAS[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2014, 85: 1055.

[34]Koga Y, Akita Y, Junko N, et al. Endothelial dysfunction in MELAS improved by larginine supplementation[J]. Neurology, 2006, 66: 1766.

[35]Koga Y, Povalko N, Nishioka J, et al. MELAS and Larginine therapy: pathophysiology of stroke-like episodes[J]. Ann N Y Acad Sci, 2010, 1201: 104.

[36]Ikawa M, Okazawa H, Arakawa K, et al. PET imaging of redox and energy states in stroke-like episodes of MELAS[J]. Mitochondrion, 2009, 9: 144.

[37]Goodfellow JA, Dani K, Stewart W, et al. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes: an important cause of stroke in young people[J]. Postgrad Med J, 2012, 88: 326.

[38]Molnár MJ, Valikovics A, Molnár S, et al. Cerebral blood flow and glucose metabolism in mitochondrial disorders[J]. Neurology, 2000, 55: 544.

[39]Massoumi B, Fathalipour S, Massoudi A, et al. Slowly progressive spread of the stroke-like lesions in MELAS[J]. Neurology, 2003, 61: 1238.

[40]Tsujikawa T, Yoneda M, Shimizu Y, et al. Pathophysiologic evaluation of MELAS strokes by serially quantified MRS and CASL perfusion images[J]. Brain Dev, 2010, 32: 143.

[41]Ikawa M, Yoneda M, Muramatsu T, et al. Detection of preclinically latent hyperperfusion due to stroke-like episodes by arterial spin-labeling perfusion MRI in MELAS patients[J]. Mitochondrion, 2013, 13: 676.

[42]Li R, Xiao HF, Lyu JH, et al. Differential diagnosis of mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) and ischemic stroke using 3D pseudocontinuous arterial spin labeling[J]. J Magn Reson Imaging, 2017, 45: 199.

[43]de Volder A, Ghilain S, de Barsy T, et al. Brain metabolism in mitochondrial encephalomyopathy: a PET study[J]. J Comput Assist Tomogr, 1988, 12: 854.

[44]Kodaka R, Itagaki Y, Matsumoto M, et al. A transcranial doppler ultrasonography study of cerebrovascular CO2reactivity in mitochondrial encephalomyopathy[J]. Stroke, 1996, 27: 1350.

[45]Rossini PM, Tecchio F, Pizzella V, et al. On the reorganization of sensory hand areas after mono-hemispheric lesion: a functional (MEG)/anatomical (MRI) integrative study[J]. Brain Res, 1998, 782: 153.

[46]Kamada K, Takeuchi F, Houkin K, et al. Reversible brain dysfunction in MELAS: MEG, and1H MRS analysis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2001, 70: 675.

Clinical features of mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke like episodes syndrome (report of 1 case)

LIYa-ming,GAOJia-jia,GEYu-xing.

DepartmentofNeurology,TenthPeople’sHospitalofTongjiUniversity,Shanghai200072,China

Objective To explore the classical clinical features of mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke like episodes (MELAS) syndrome. Methods The clinical data of 1 MELAS syndrome patient was analyzed retrospectively. Results This patient suffered from the symptoms of stroke such as speech disorder and abnormal behavior at the beginning. She had a medical history of maternal family. There were headache and seizure in the process of the disease. The result after a physical examination showed that the patient had hearing loss, visual field defect and decrease of muscle strength. The CT and MRI scan of head showed that the patient had a stroke like lesion which did not follow the distribution of blood vessels. The blood and cerebrospinal fluid examination has ruled out viral and autoimmune encephalitis. The final diagnosis of MELAS syndrome was confirmed by gene analysis. The gene mutation was the m.3243A>G mutation. The clinical symptoms of the patient were comprehensive and the imaging findings were typical. Conclusions Main clinical manifestations of MELAS syndrome are stroke like seizures, epilepsy, headache, dementia, hearing impairment, peripheral neuropathy, myopathy, lactic acidosis, diabetes and so on. Main imaging features of the disease are stroke like lesions, basal ganglia calcification and brain atrophy.

mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke like episodes；clinical feature

国家自然科学基金青年项目(NO.81301104)

200072上海，同济大学附属第十人民医院神经内科

葛宇星

R742

A

1004-1648(2017)04-0261-06

2016-12-11

2017-01-07)