强直性肌营养不良症临床与病理学特点

侯志刚，宋学琴，吴红然，张亚，陈雪晓，崔红颖，卢珊，李远，汤锦

·论著·

强直性肌营养不良症临床与病理学特点

侯志刚，宋学琴，吴红然，张亚，陈雪晓，崔红颖，卢珊，李远，汤锦

目的 探讨强直性肌营养不良症(DM)临床和病理学特点。方法 回顾性分析25例DM患者的临床资料。结果 25例DM患者中男女发病比为1.27∶1，发病年龄集中10～40岁。慢性病程，中位病程为(8±12)年，有家族史者占45.83%。主要以四肢无力、双下肢无力、双手握拳后不能立即伸开和双上肢无力为首发症状，主要体征依次为肢体肌力下降、双手握拳后不能立即伸开、叩击性肌强直和肌肉萎缩。DM患者常合并其他多系统损害；多数患者血清CK轻至中度升高；EMG检查显示肌强直电位。DM的主要肌肉病理特征为肌纤维大小不一，核内移、核袋形成、肌膜核增多、肌源性群组化现象和主要累及Ⅰ型肌纤维的萎缩。DM患者肌肉病理免疫组织化学染色显示膜蛋白表达正常。其中8例患者经过知情同意后抽取外周血进行DMPK基因检测，结果显示均为DMPK基因突变，CTG重复次数均大于50，确诊为DM1型。结论 DM患者男性多见，多有遗传家族史。临床表现复杂多样，除肌强直、肌无力和肌萎缩最常见外，尚可伴其他多系统损害。EMG对该病的诊断较肌酶具有更大的价值。肌肉病理具有特异性的表现，免疫组化染色可作为鉴别诊断的依据，对本病的诊断价值不大。基因检测可确诊。

强直性肌营养不良症；临床特点；肌电图；肌肉病理；基因

强直性肌营养不良症(DM)是一种以肌无力、肌萎缩和肌强直为特点的多系统受累的常染色体显性遗传疾病[1]，除骨骼肌受累外，常伴有白内障、心律失常、糖尿病、早秃、多汗、性功能障碍和智力减退等多系统损害。该病临床表现和肌肉病理表现多样，与其他肌强直性肌病及其他肌营养不良症有时难以鉴别。在国内，随着肌活检及肌肉酶组织化学诊断技术的逐渐开展，报道DM的临床研究也随即增多，但是大样本的临床分析仍较少。为此，本研究回顾性分析25例DM患者的资料，以提高对该病的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集2007年6月～2016年1月河北医科大学第二医院神经内科门诊及住院患者25例，均符合强直性肌营养不良症诊断标准。男14例，女11例，男女比例为1.27∶1；年龄9～52岁，平均(26.96±11.95)岁；≤10岁2例，10～20岁8例，20～30岁4例，30～40岁8例，40～50岁2例，50～60岁1例；病程1～21年，平均(8±12)年。患者均为隐匿性起病，慢性病程。24例患者家族史资料保存完整，其中有家族史者11例，占45.83%；13例为散发病例，占54.17%。

1.2 临床症状 首发症状表现为四肢无力10例(40.0%)，双下肢无力5例(20.0%)，双手握拳后不能立即伸开5例(20.0%)，双上肢无力3例(12.0%)，双下肢憋胀1例(4.0%)，张口困难1例(4.0%)。主要体征表现为肢体肌力下降21例(87.5%)，双手握拳后不能立即伸开18例(85.7%)，叩击性肌强直8例(72.7%)，肌肉萎缩15例(62.5%)，其中可见典型的“斧头面”7例(29.2%)。本组24例患者肌力及肌萎缩资料保存完整，24例患者均存在肌力下降，其中远端重于近端者14例(58.3%)，近端重于远端者4例(16.7%)，近端、远端相近者2例(8.3%)；15例患者存在肌肉萎缩(62.5%)，其中上肢远端萎缩11例(73.3%)、咀嚼肌萎缩7例(46.7%)、下肢萎缩5例(33.3%)、上肢近端萎缩4例(26.7%)、肩部肌肉萎缩3例(20.0%)、胸锁乳突肌萎缩2例(13.3%)、肋间肌萎缩1例(6.7%)。21例患者腱反射资料保存完整，其中腱反射减弱或消失者17例(81.0%)、腱反射亢进1例(4.8%)、腱反射正常3例(14.3%)。16例患者多系统受累资料保存完整，有11例(68.8%)患者存在多系统受累情况，其中心脏受累(包括心肌缺血和心律失常)5例、早秃4例、智力下降4例、白内障1例、糖尿病1例、性功能障碍1例、甲状腺结节1例。

1.3 实验室检查 本组22例患者进行了肌酸肌酶(CK)的检测，除6例处于正常值范围内，余16例(72.7%)患者CK均有不同程度的升高，中位值为(304.00±315.25)U/L。本组25例患者均进行EMG检查显示肌强直电位，其中合并肌源性损害15例(60.0%)、神经源性损害2例(8.0%)。

1.4 病理学检查结果 见图1。本组25例患者行肌肉活检病理(HE染色)，结果显示22例患者肌束衣、肌内衣结缔组织部分区域增生，肌束内肌纤维排列疏松；肌纤维大小不一，可见萎缩肌纤维呈圆形或角形外观，个别肌纤维肥大；24例患者可见肌膜核明显增加；23例患者可见肌纤维不同程度的核内移；23例患者有核袋形成；15例患者存在不同程度的肌纤维坏死或吞噬；13例患者肌肉病理中可见环状纤维；9例患者肌纤维中存在肌浆块；5例患者可见肌纤维空泡样变；炎细胞浸润少见(图1B)。MGT染色可见4例患者存在RRF(图1C)。25例患者NADH-TR和SDH染色均表现为部分肌纤维氧化酶分布不均，呈虫蚀样改变、边缘深染或部分萎缩肌纤维深染(图1D)。NSE染色示19例患者可见部分肌纤维萎缩深染(图1E)。9例患者ORO染色可见脂肪增多。PAS染色示7例患者糖原成分轻度增高。23例患者进行了ACP染色，其中20例示酸性磷酸酶活性轻至中度升高(图1F)。ATP染色示25例患者肌纤维均有不同程度的萎缩，其中17例患者肌纤维萎缩主要累及Ⅰ型,1例患者萎缩主要累及Ⅱ型，7例患者萎缩Ⅰ型及Ⅱ型均累及；存在肌源性群组化者共13例，其中Ⅰ型纤维占优势者6例，Ⅱ型纤维占优势者7例(图1G、H)。1.5 免疫组织化学染色结果 见图2。5例DM患者行免疫组化染色，Dystrophin-N、Dystrophin-C、Dystrophin-R、α-Sarcoglycan、β-Sarcoglycan、γ-Sarcoglycan、δ-Sarco-glycan和Dysferlin染色均显示膜蛋白表达正常。

图1 肌肉组织病理学检查 A：正常对照(HE染色，×400)；B：DM患者结缔组织明显增生，肌纤维大小不一，核内移增多，核袋形成，纵切可见核链(HE染色，×400)；C：DM患者可见破碎红纤维(RRF)(MGT染色，×400)； D：DM患者氧化酶分布不均，呈虫蚀样改变，可见蓝色肌浆块(NADH-TR染色，×400)；E：DM患者示部分萎缩和变性肌纤维深染(NSE染色，×200)；F：DM患者示部分肌纤维酸性磷酸酶活性增高(ACP染色，×200)；G：DM患者选择性Ⅰ型肌纤维萎缩，Ⅱ型肌纤维占优势[ATP(pH 10.2)染色，×200]；H：DM患者选择性Ⅱ型肌纤维萎缩[ATP(pH 10.2)染色，×200]

图2 免疫组化染色结果 A：膜蛋白正常存在(Dystrophin-C染色，×200)；B：膜蛋白正常存在(Dysferlin染色，×200)

1.6 基因检测 本组8例患者经过知情同意后抽取外周血进行染色体19q21.3DMPK基因3′非翻译区三核苷酸CTG序列数目的检测。结果显示，8例患者均为DMPK基因突变，且CTG重复次数均大于50，确诊为DM1型。

图3 患者DMPK基因电泳图 阴性对照片段长度在500 bp附近，包括20个CTG重复。阳性对照片段长度在2000 bp附近，CTG重复数大于500拷贝。检测样本CTG重复拷贝数=(片段长度-500)/3+20。该检测样本DMPK基因3′端非编码区CTG三核苷酸重复拷贝数异常，大于200个拷贝

2 讨 论

DM根据其致病基因位点的不同可以分为两种类型：DM1型和DM2型。1909年，Steinert及其同事首次详细描述了DM的典型类型，又称为Steinert病。1918年，该病被证实属于常染色体显性遗传病，并在先证者的后代发现了遗传早现现象。DM全球发病率约为2.1～14.3/100 000[2]。在中国，本病发病率较低，然而我国人口基数巨大，因此仍存在着大量的患者[3]。

DM是一种常染色体显性遗传性肌病，其起病隐匿，缓慢进展，男性多于女性，多发生于青春期后，各个年龄段均可发病。本组25例DM患者均为隐匿性起病，慢性病程，病程自1～21年，中位病程为8年；其中男14例，女11例，男女发病比为1.27∶1，男性多见；发病年龄9～52岁，平均27岁，其中10～40岁患者占80%，与文献[4]报道一致。本组DM患者阳性家族史者占45.83%，余均为散发病例。可见阳性家族史虽对本病的诊断具有重要价值，但并不是诊断的必要条件，这与国内报道[5]相一致。

DM的临床表现主要为肌强直、肌无力和肌萎缩，最常见的首发症状为肌强直[6]。然而本组25例患者首发症状表现不一，四肢无力，占40.0%；其次为双下肢无力者(20.0%)，双手握拳后不能立即伸开(20.0%)，双上肢无力(12.0%)。少见的起始症状包括双下肢憋胀和张口困难，各占4.0%。本研究以肢体无力为主要症状，其次才为肌强直，推测可能为本地区患者对肌强直症状不甚了解，忽略所致。

DM1和DM2临床症状相似，但DM2肌痛发生率高，肌萎缩少见且程度轻，其最常见的主诉为肌无力[7]。与DM1患者早期主要累及上肢远端肌肉不同，DM2的典型无力症状主要出现在颈部、肘部及髋部的近端屈肌[8]，CNS几乎不受累。本组24例患者肌力资料保存完整，其中远端重于近端者占58.33%，近端重于远端者占16.67%，近端、远端相近者占8.33%。其中4例近端重于远端者有2例临床表现类似DM2型，1例经基因检测证实为DM1型，因此仅根据临床表现往往难以鉴别，最终需根据基因检测确诊。

DM患者除骨骼肌系统以外的多系统受累也是其重要临床表现，多器官受累包括白内障、胰岛素抵抗、男性性腺功能低下和心脏传导缺陷[9]。本组16例患者多系统受累资料保存完整，其中有11例(68.75%)患者存在多系统受累情况，包括心脏受累(包括心肌缺血和心律失常)5例、早秃4例、智力下降4例、白内障1例、糖尿病1例、性功能障碍1例。提示DM患者在表现为多系统受累中以内分泌系统和循环系统受累为主。本组5例心脏受累患者，3例表现为心脏传导阻滞。有文献[10]报道，DM患者可因完全性房室传导阻滞而导致猝死。因此，应关注DM患者的心脏病变，常规行ECG检查，必要时行动态ECG及心脏超声检查并密切随访。据文献[11]报道，在大部分DM患者存在后囊下型白内障，部分患者可在骨骼肌症状之前出现。然而，本组患者仅1例检出白内障，可能为本组患者视力减退者少见，未常规行裂隙灯检查相关。

本组22例患者进行了CK水平的检查，其中16例血CK值轻中度升高，为(304.00±315.25)U/L，与既往文献[12]报道一致。CK主要存在于肌肉组织，DM是氯离子通道疾病，较少出现肌纤维的坏死，CK释放入血较少。因此在其病程中，血清CK值的改变可不明显，故CK对DM的诊断价值不大。

本组25例患者EMG检查均显示肌强直电位，其中合并肌源性损害占60.0%，合并神经源性损害占8.0%，提示肌强直放电和肌源性损害是DM患者EMG的主要特征。在本病临床特征不明显时，典型的EMG改变可高度提示本病，为早期诊断与治疗提供依据。

DM患者的典型骨骼肌病理改变为肌纤维大小不一，肌膜核增多、核内移，排列呈链状；Ⅰ型肌纤维萎缩、Ⅱ型肌纤维肥大；到病变晚期，可见核袋形成。NADH-TR染色可见虫蚀样或靶样纤维，通常存在于Ⅰ型；肌纤维无明显群组化现象。本组DM患者的主要肌肉病理结果与文献[13]报道的病理变化基本相符。本组5例DM患者行Dystrophin-N、Dystrophin-C、Dystrophin-R、α-Sarcoglycan、β-Sarcoglycan、γ-Sarco-glycan、δ-Sarcoglycan和Dysferlin染色均显示膜蛋白表达正常。因此，可应用免疫组织化学染色作为临床表现不典型的DM和进行性肌营养不良之间鉴别的依据，而对于本病的诊断意义不大。

本组25例DM患者中，1例患者肌肉病理仅表现为个别肌纤维萎缩，以Ⅰ型为主，偶见肌分裂，无明显核内移、肌膜核增多。此例骨骼肌病理表现不具有特异性，难以明确诊断。经基因检测证实此例患者为DM1型。推断此例患者病程仅为2年，肌肉病理尚处于病变早期，骨骼肌病理表现不典型。

总之，DM为一种多系统受累的疾病，临床表现不一，故需要加强对本病的认识，减少误诊和漏诊，提高临床诊断率。目前本病缺乏有效的治疗方法，仅采用对症治疗，效果欠佳，产前诊断为预防本病最有效的措施。

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Clinical and pathological features of myotonic dystrophy

HOUZhi-gang,SONGXue-qin,WUHong-ran,etal.

DepartmentofNeurology,theSecondHospitalofHeibeiMedicalUniversity, 050000Shijiazhuang,China

Objective To explore the clinical and pathological features of myotonic dystrophy(DM). Methods The clinical data of 25 DM patients were analyzed retrospectively.Results In the 25 DM cases, male and female incidence ratio was 1.27∶1. The age of onset in DM was concentrating in the presence of 10-40 years old. DM was a chronic course with a median duration of (8±12) years. There was accounting for 45.83% in family history. The initial symptoms mainly manifested as limb weakness, lower extremity weakness, making a fist with both hands could not immediately stretch and upper limbs weakness. The order of the common signs was decline of limbs muscle strength, making a fist with both hands could not immediately stretch, percussion myotonia, muscle atrophy. DM patients in this group with other multisystem damage. Laboratory examination showed the majority of patients with mild to moderate elevations of serum creatine kinase. EMG showed myotonia potential in all DM patients. The main muscle pathology features of DM were different muscle fibers size, nuclear transfer, nuclear bag formation, increase in the muscle membrane nucleus, myogenic grouping phenomenon and major involvement of type Ⅰ muscle fiber atrophy. Immunohistochemical staining showed that membrane protein were normal. The group of 8 cases of patients after informed consent were extracted from the peripheral blood for DMPK gene detection. The results showed that 8 patients were DMPK gene mutation, in which CTG repeat number was greater than 50, diagnosed as type DM1.Conclusions DM onset is more common in men. A genetic family history is common for DM, whose clinical manifestations are complex and diverse, in addition to myotonia, muscle weakness and atrophy in the most common, which often associates with other multi-system damage. EMG is of more great value than CK in the diagnosis of DM. Muscle pathology is specific performance, immunohistochemical staining can be used as the basis for the differential diagnosis, but has little diagnostic value of this disease. Genetic testing can confirm the diagnosis for DM.

myotonic dystrophy；clinical features;electromyography；muscle pathology；genet

河北省医学适用技术跟踪项目(G2015013)

050000石家庄，河北医科大学第二医院神经内科(侯志刚现在沧州市人民医院)

宋学琴

R746.2

A

1004-1648(2017)04-0281-04

2016-04-26

2016-08-19)