干扰素-α2b治疗非母婴传播HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者疗效分析

康富标，孙殿兴，李东，王君平，杨新英，王燕，李海军

干扰素-α2b治疗非母婴传播HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者疗效分析

康富标，孙殿兴，李东，王君平，杨新英，王燕，李海军

目的探讨非母婴传播HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者应用干扰素α2b抗病毒治疗的疗效。方法选择2013年我院收治的非母婴传播的HBeAg阳性CHB患者13例，以同期母婴传播的HBeAg阳性CHB患者19例作为对照，应用国产干扰素α2b抗病毒治疗48周。采用化学发光免疫分析法测定血清HBV标志物，采用罗氏ABI 7500实时定量PCR系统检测血清HBV DNA定量。结果在治疗24周和48周，两组完全应答率分别为15.4%、30.8%和15.8%、26.3%（P＞0.05）；在治疗48周，非母婴传播组血清HBsAg定量低于1500 IU/ml的发生率46.2%，显著高于母婴传播组的22.2%（P=0.045）；在疗程结束后24周，非母婴传播组发生完全应答率为38.5%，显著高于母婴传播组的5.3%（P=0.029）。结论非母婴传播HBeAg阳性CHB患者应用干扰素α2b抗病毒治疗可获得更高的持续应答率。

慢性乙型肝炎；干扰素α；母婴传播；HBeAg；完全应答

Hepatitis B；Interferon α；Maternal-infantile transmission；HBeAg；Complete response母婴传播是我国慢性HBV感染的主要方式［1］，通常发生在围生期和新生儿期，具有易慢性化、高免疫耐受和抗病毒免疫水平低下的特点［2］。在HBV感染过程中，病毒活跃复制伴肝功能损害是抗病毒治疗的最佳时机，而干扰素是年轻感染者优先考虑的治疗方案之一［3，4］。干扰素抗病毒治疗具有疗

程短、停药后复发率低及持续性应答率较高的优点。文献报道干扰素治疗后HBeAg血清学转换率高于核苷（酸）类似物治疗［5］。免疫调节机制是干扰素发挥抗病毒作用的主要机制之一，也是干扰素停药后继续发生效应的理论基础［6］。非母婴传播CHB患者比母婴传播感染者具有更晚的感染年龄，更低的免疫耐受状态和更高的抗病毒免疫能力，但是否对干扰素治疗具有更佳的应答能力尚无定论。本文通过对非母婴传播HBeAg阳性CHB患者的随访研究，初步探讨了干扰素抗病毒治疗对这类人群的效果。

1　资料与方法

1.1病例来源自2013年1月至2013年12月我院收治的非母婴传播感染的HBeAg阳性的CHB患者13例，男性9例，女性4例，年龄21～44岁，平均年龄32.38±6.65岁。另纳入同期收治的母婴传播感染的HBeAg阳性CHB患者19例作为对照组，男性14例，女性5例，年龄23～41岁，平均30.11±4.61岁。组间年龄和性别比例比较无统计学差异（P＞0.05）。诊断符合2010年发布的《慢性乙型肝炎防治指南》［7］。所有患者符合以下纳入标准：血清HBV DNA≥1×104拷贝/毫升，2×正常值上限（ULN）≤血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤10×ULN。排除HCV、HIV等病毒感染，排除有干扰素应用禁忌证者。非母婴传播评定标准为患者母亲为血清HBV标记物全阴性或抗-HBs阳性和/或患者既往体检曾明确无HBV感染史。如果患者母亲为慢性HBV感染者，且患者本人在18周岁前检出为肝功能正常的HBV携带状态者被认为是母婴传播感染。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2治疗方法给予重组人干扰素α2b注射液（北京凯因科技股份有限公司）5 MU肌肉注射，1次/d，强化治疗4 w，而后改为1次/2 d，连续48 w。

1.3检测方法采用希斯美康2000全自动血细胞分析仪检测血常规；采用奥林帕斯AU5400型全自动生化分析仪测定肝、肾功能；采用化学发光免疫分析法测定血清HBV标志物（美国雅培公司）；采用罗氏ABI 7500实时定量PCR系统检测血清HBV DNA定量。

1.4统计学方法应用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本的t检验，计数资料的组间比较采用Fisher精确概率计算，等级资料的组间比较采用Mann-Whitney U检验。P＜0.05被认为有统计学意义。

2　结果

2.1两组病毒学应答情况比较应用干扰素治疗12 w两组均未见完全病毒学应答（complete virological response，CR）病例，第24 w、48 w两组CR比较无统计学差异（P＞0.05）；以HBV DNA下降2log10作为部分病毒学应答（partial virological response，PR）标准，未达此标准为无应答（nonresponse，NR）。在12 w、24 w、48 w，两组PR无显著性差异（P＞0.05）。在母婴传播组中，1例在治疗后12 w发生PR，但在第40 w出现病毒学反弹而终止治疗。在干扰素疗程结束后24 w，在非母婴传播组有1例发生CR，母婴传播组仅有1例（5.3%）维持CR（表1）。

表1　两组病毒学应答率（%）比较

2.2两组HBV标志物变化情况比较两组血清HBsAg水平变化情况见表2。在干扰素治疗24 w时，非母婴传播组未见HBeAg血清学转换发生，母婴传播组1例（5.3%）HBeAg阴转，但未产生抗-HBe；在治疗48 w时，非母婴传播组发生HBeAg血清学转换1例（7.7%），HBeAg阴转但未产生抗-HBe者4例（30.8%），母婴传播组分别为1例（5.3%）和5例（26.3%），组间比较均无统计学差异（P＞0.05）；在疗程结束后24 w，非母婴传播组有3例（23.1%）发生HBeAg血清学转换，其中1例（7.7%）于治疗48 w时出现病毒学突破而发生HBeAg复阳，至96 w时发生HBsAg血清学转换1例（7.7%）。在停药后母婴传播组未再发生新的HBeAg血清学转换，仅有的1例（5.3%）血清学转换患者于停药后48 w发生HBeAg复阳。

表2　两组血清HBsAg定量水平（%）变化的比较

与母婴传播组比，①P＜0.05

2.3不良反应两组均未出现精神障碍、甲状腺功能异常等严重副作用，也无其它需终止治疗的情况发生。

3　讨论

在围生期和婴幼儿时期感染HBV人群中，分别有90% 和25%～30%最终会感染慢性化［8］。机体抗HBV的免疫水平是影响干扰素治疗转归的重要条件［9］。但是，母婴传播作为病毒免疫耐受的主要危险因素，导致机体在一定时间和一定程度上对HBV的识别和清除障碍［10，11］。本研究初步探讨了母婴传播是否影响干扰素治疗的疗效及非母婴传播CHB患者是否更适于干扰素治疗。

本研究结果显示，在干扰素治疗期间和结束时，非母婴传播组与母婴传播组在CR和PR上均未见明显差异，而停药后24周非母婴传播组共有5例（38.5%）达到CR，明显高于母婴传播组的1例（5.3%）。继续观察48周和96周，前者仍维持CR者分别有3例和2例，而后者于48周全部出现病毒学突破。研究表明，虽然干扰素治疗的总体应答率较低，且治疗期间是否是母婴传播感染对病毒学应答并无影响，但非母婴传播患者在维持病毒学持续应答上似乎更具优势，提示母婴传播仍是影响干扰素最终疗效的重要因素。

干扰素治疗结束时HBeAg的变化与病毒学应答情况一致。无论是HBeAg阴转率还是HBeAg血清学转换率均未见组间有差异。而停药后非母婴传播组仍有部分患者发生HBeAg血清学转换，并有1例HBsAg阴转并出现抗-HBs，同样提示非母婴传播患者对干扰素治疗具有更强的停药后效应。

研究表明，HBeAg阳性CHB患者在干扰素治疗24周出现血清HBsAg定量低于1500 IU/ml，继续治疗至48周可获得较高的HBeAg血清学转换率，而HBsAg大于20000 IU/ml者则效果差［12，13］，即干扰素治疗HBeAg阳性CHB患者24周HBsAg定量水平可作为治疗结束时干扰素疗效的预测因素［14］。非母婴传播组发生持续性CR和HBeAg血清学转换的患者在治疗48周HBsAg定量多处于较低水平，其中低于1500IU/ml者有3例（60%）。该现象提示干扰素治疗48周HBsAg定量水平可能是患者是否发生持续性应答的预测因素，确切结论尚需扩大样本量进一步研究。

干扰素抗病毒治疗的禁忌证和不良反应较多，大大限制了药物的应用人群［15］，但本研究入组患者应用干扰素治疗后副反应普遍轻微，可能与HBeAg阳性CHB患者多为中青年，身体素质及耐受性普遍较好有关。

［1］Lu FM，Zhuang H.Management of hepatitis B in China.Chin Med J（Engl），2009，122（1）：3-4.

［2］王建设，朱启鎔.阻断乙型肝炎病毒母婴传播的研究进展.中华肝脏病杂志，2002，10（4）：308-310.

［3］Caviglia GP，Abate ML，Pellicano R，et al.Chronic hepatitis B therapy：available drugs and treatment guidelines.Minerva Gastroenterol Dietol，2015，6l（2）：61-70.

［4］Tang CM，Yau TO，Yu J.Management of chronic hepatitis Binfection：current treatment guidelines，challenges，and new developments.World J Gastroenterol，2014，20（20）：6262-6278.

［5］占国清，李芳，李儒贵，等.干扰素α-1b联合恩替卡韦治疗高病毒载量慢性乙型肝炎疗效评价.实用肝脏病杂志，2016，19 （1）：33-36.

［6］LinFC，Young HA.Interferons：Successinanti-viralimmunotherapy.Cytokine Growth Factor Rev，2014，25（4）：369-376.

［7］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.实用肝脏病杂志，2011，14（2）：81-89.

［8］Lai CL，Ratziu V，Yuen MF，et al.Viral hepatitis B.Lancet，2003，362（9401）：2089-2094.

［9］van Campenhout MJ，Janssen HL.How to achieve immune control in chronic hepatitis B.Hepatol Int，2015，9（1）：9-16.

［10］Hui CK，Leung N，Yuen ST，et al.Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase.Hepatology，2007，46（2）：395-401.

［11］庄权权，林志航，蒋燕成，等.慢性乙型肝炎病毒感染患者血清免疫调节因子检测的临床意义.中华医院感染学杂志，2016，26 （1）：1-3.

［12］Liaw YF，Jia JD，Chan HL，et al.Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C.Hepatology，2011，54（5）：1591-1599.

［13］Sonneveld MJ，Hansen BE，Piratvisuth T，et al.Response-guided peginterferon therapy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using serum hepatitis B surface antigen levels.Hepatology，2013，58（3）：872-880.

［14］EASL clinical practice guidelines：Management of chronic hepatitis B virus infection.J Hepatol，2012，57（1）：167-185.

［15］韩莹，丁惠国.抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化的过去、现在和将来.实用肝脏病杂志，2015，18（5）：453-456.

（收稿：2016-02-10）

（本文编辑：陈宗炳）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.021

050082石家庄市白求恩国际和平医院全军肝病诊治中心

康富标，男，38岁，医学博士，主治医师。主要从事肝脏疾病的临床和免疫学机制研究。E-mail：kangfb@hotmail.com

Efficacy of interferon alfa-2b for treatment of patients with HBeAg positive chronic hepatitis B with non-maternal to infantile transmissionKang Fubiao，Sun Dianxing，Li Dong，et al.Diagnosis and Treatment Center for Liver Disease，Bethune International Peace Hospital，Shijiazhuang 050082，Hebei Province，China