20 mg阿托伐他汀钙对无症状颈动脉不稳定斑块患者hsCRP、MMP-9的影响

解冰川，刘惠苗，时　军，眭晓哲，顾　平*，王铭维

(1.河北医科大学第一医院神经内科 ，河北 石家庄 050031；2.河北医科大学第一医院超声科，河北 石家庄 050031；3.石家庄科技职业学院制药工程系，河北 石家庄 052165)



·论著·

20 mg阿托伐他汀钙对无症状颈动脉不稳定斑块患者hsCRP、MMP-9的影响

解冰川1，刘惠苗1，时军2，眭晓哲3，顾平1*，王铭维1

(1.河北医科大学第一医院神经内科 ，河北 石家庄 050031；2.河北医科大学第一医院超声科，河北 石家庄 050031；3.石家庄科技职业学院制药工程系，河北 石家庄 052165)

[摘要]目的观察小剂量阿托伐他汀钙对无症状颈动脉不稳定斑块患者超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hsCRP)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)的长期影响。方法选取无症状颈动脉不稳定斑块患者73例，随机分为斑块治疗组38例及斑块对照组35例，斑块治疗组给予阿司匹林肠溶片100 mg/d、阿托伐他汀钙20 mg/d口服等干预治疗；斑块对照组仅服用阿司匹林肠溶片。观察治疗前和治疗后6 、12 个月hsCRP、MMP-9及血脂水平的变化，并记录2组终点事件及不良反应情况。结果斑块对照组hsCRP、MMP-9及低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇在6、12 个月观察期内差异均无统计学意义(P>0.05) 。斑块治疗组6、12 个月时血胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、hsCRP、MMP-9水平明显降低，与治疗前差异有统计学意义(P<0.01)。结论小剂量阿托伐他汀钙在调脂的同时，还可通过抑制炎症介质MMP-9、hsCRP抑制炎性反应，稳定斑块，从而预防缺血性脑血管病的发生。

[关键词]斑块，动脉粥样硬化；阿托伐他汀钙；C反应蛋白质

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.07.003

脑梗死是严重影响人类生命健康的重大疾病之一,动脉粥样硬化不稳定斑块是心脑血管疾病的病理学基础，颈动脉不稳定性斑块破裂后，微栓子进入远端动脉是发生缺血性脑血管病的病理机制之一。超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hsCRP)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)可引起易损斑块发生破裂而导致脑梗死的发生。本研究观察小剂量阿托伐他汀钙片(商品名：立普妥20 mg/d)对无症状颈动脉不稳定斑块患者hsCRP、MMP-9的长期影响，旨在了解阿托伐他汀钙影响不稳定斑块的机制，从而为临床使用该药提供依据。

1　资料与方法

1.1一般资料从2009年8月—2012年2月在河北医科大学第一医院进行常规体检者中选择73例通过颈动脉超声证实颈动脉有不稳定斑块、自愿参加临床试验的无症状者作为研究对象。按随机数字表法分为2组。斑块对照组35例，男性19例，女性16例；年龄41～76岁，平均(65.13±9.31)岁；合并高血压11例，糖尿病10例，冠心病8例；吸烟者9例。斑块治疗组38例，男性21例，女性17例；年龄45～77岁，平均(63.75±10.83)岁；合并高血压12例，糖尿病者9例，冠心病7例；吸烟者9例。2组性别、年龄、既往史、吸烟者比例差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2入选标准和排除标准入选标准：①颈动脉彩色超声证实有颈动脉不稳定斑块；②无明确缺血性脑血管病的临床症状；③近期无发热、腹泻、咳嗽等感染史；④未服用贝特类及他汀类降脂药物；⑤近1个月无新发心、脑血管病。排除标准：①有自身免疫性疾病、恶性肿瘤、严重肾脏、心脏疾病、发热及血液病；②肝功能异常，肌酸激酶>正常上限的2倍；③近1个月有心脑等急性血管并发症者；④近6个月内有手术或外伤史；⑤近3个月服用过他汀类、贝特类药物。退出标准：①试验过程中肝功能丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶升高超过正常值2倍及以上者；②心肌酶谱超过正常值2倍及以上者；③因胃肠道等反应(恶心、食欲差)不能耐受治疗者；④因治疗依从性差自动退出者。

1.3实验室检查所有受试者均禁食12 h，晨起后抽取静脉血，分别在治疗前及治疗后6、12个月采用免疫比浊法测定hsCRP水平，采用酶联免疫吸附测定法测定血清MMP-9水平。全自动生化分析仪检测患者血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平。

1.4方法

1.4.1彩色超声检测颈动脉斑块方法Logq500型彩色超声仪，5～10 MHz线阵式探头。取样部位：颈总动脉远段(颈动脉分叉水平下方1.0～1.5 cm范围内管径)、颈内动脉球部(颈内动脉分叉后相对管腔扩大的部位)、颈内动脉近段(颈内外分叉水平上方、球部以远1.0～1.5 cm范围)。颈动脉斑块定义：颈动脉系统任意一个血管节段中存在突入管腔的回声结构，表面不光滑或内膜中层厚度≥0.13 cm。根据超声的声像特点，将斑块分为脂质性斑块、纤维性斑块、钙化性斑块、混合性斑块、斑块内出血，其中认为脂质性斑块有新生血管、混合性斑块、斑块内出血属于不稳定性斑块。

1.4.2药物干预方法斑块治疗组给予阿司匹林肠溶片100 mg早1次，阿托伐他汀钙片20 mg晚1次；斑块对照组仅给予阿司匹林肠溶片100 mg早1次。2组均根据其合并疾病给予控制血压、血糖等药物，并进行健康宣教。

1.5观察指标观察2组治疗前与治疗后6、12个月hsCRP、MMP-9及血脂的变化，同时记录2组的不良反应及终点事件(以新发的脑血管病作为终点事件)。脑血管病(脑梗死、短暂性脑缺血发作、脑出血)的诊断均符合1995年全国第四届脑血管病会议修订的诊断标准。

1.6统计学方法应用SPSS 13软件包进行统计学处理。计量资料比较采用重复测量设计资料的方差分析；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.12组不同时点血脂指标比较随着治疗时间延长，2组TC、TG、LDL-C均呈逐渐下降趋势，2组HDL-C均呈逐渐升高趋势，但斑块治疗组降低或升高的幅度更大，2组组间、时点间以及组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表12组不同时点血脂指标比较

组别 例数TC治疗前治疗6个月治疗12个月TG治疗前治疗6个月治疗12个月斑块对照组 334.97±0.654.65±0.564.43±0.461.60±0.191.59±0.181.57±0.18斑块治疗组 365.08±1.043.79±0.673.09±0.511.32±0.201.06±0.170.95±0.14组间 F=22.893 P=0.000F=139.139 P=0.000时点间 F=218.559 P=0.000F=139.895 P=0.000组间·时点间F=72.805 P=0.000F=105.530 P=0.000组别 例数LDL-C治疗前治疗6个月治疗12个月HDL-C治疗前治疗6个月治疗12个月斑块对照组 332.96±0.452.92±0.442.88±0.431.27±0.281.42±0.261.48±0.23斑块治疗组 363.25±0.332.39±0.241.96±0.331.32±0.241.78±0.172.03±0.28组间 F=22.934 P=0.000F=37.656 P=0.000时点间 F=261.114 P=0.000F=196.371 P=0.000组间·时点间F=205.977 P=0.000F=56.311 P=0.000

2.22组不同时点hsCRP、MMP-9水平比较2组hsCRP和MMP-9均呈逐渐降低趋势，斑块治疗组降低幅度更大， 2组组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表22组不同时点hsCRP及MMP-9比较

组别 例数hsCRP(mg/L)治疗前治疗6个月治疗12个月MMP-9(μg/L)治疗前治疗6个月治疗12个月斑块对照组 336.50±1.446.29±1.406.20±1.33488.17±67.17466.98±55.56441.69±54.96斑块治疗组 366.81±1.392.96±0.771.89±0.70501.06±82.41308.27±58.67278.28±56.97组间 F=90.002 P=0.000F=55.778 P=0.000时点间 F=309.502 P=0.000F=372.467 P=0.000组间·时点间F=244.039 P=0.000F=185.863 P=0.000

2.3终点事件斑块治疗组中1例因肝功能丙氨酸转氨酶升高(超过正常值高限的2倍)、1例因自行将阿托伐他汀换为血脂康而退出，共36例进入研究，无终点事件，终点事件发生率0.00%(0/36)。斑块对照组中2例因自行服用他汀类及贝特类降脂药退出，其中1例出现新发腔隙性脑梗死、1例出现一过性偏身麻木症状(考虑短暂性脑缺血发作)，共33例进入研究，终点事件发生率6.06%(2/33)。2组终点事件发生率差异无统计学意义(χ2=0.546,P=0.460)。

3　讨　　论

动脉粥样硬化是缺血性脑血管病的重要危险因素，其受多种因素影响。近年研究发现，颈动脉粥样硬化还与内皮结构和功能完整性、炎症反应等因素有关[1-2]。MMP-9及hsCRP作为重要的炎性标记物，在颈动脉斑块的发生、发展、破裂方面及进一步脑梗死形成过程中均起重要作用[3-4]。

hsCRP是组织损伤或感染急性期时血浆浓度急剧升高的主要蛋白之一。近10年的研究发现，hsCRP作为炎性反应标志物，还可能直接参与动脉粥样硬化发生、发展过程[5-6]。hsCRP作为重要炎性反应标记物，其血浆水平能够协助判断动脉粥样硬化的易损斑块[7-8]。当动脉粥样硬化斑块不稳定时，hsCPR在血液中的浓度可升高。此外，hsCPR还可以使血管通透性增加，诱导血管平滑肌硬化增生，进而导致动脉粥样硬化斑块不断扩大；并可使平滑肌细胞、巨噬细胞、内皮细胞释放多种蛋白酶，最终血栓纤维帽破裂直接导致血栓形成。基质金属蛋白酶是一个可以降解胶原蛋白等细胞外基质成分的蛋白激酶家族。MMP-9是其家族中的一员，又称明胶酶B。Loftus等[9]分析了颈动脉斑块内MMP-9的表达情况，发现斑块内MMP-9表达水平越高，被检出微栓子的阳性率越大。提示MMP-9作为一种炎性反应的指标，其水平反映了颈动脉斑块稳定性。MMP-9水平增高致斑块不稳定进而脱落形成栓子，是脑梗死发生及再发的危险因素之一[10-11]。

本研究中斑块治疗组及斑块对照组在性别、年龄、合并高血压、糖尿病、冠心病、吸烟等方面差异无统计学意义，最大程度上摒除了上述因素干扰作用。斑块治疗组给予20 mg阿托伐他汀钙片治疗，发现治疗后6、12个月LDL-C、TC、hsCRP、MMP-9均显著下降，与斑块对照组差异有统计学意义。斑块对照组有2例发生脑血管病终点事件(发生率为6.06%)，而斑块治疗组未发生终点事件。提示阿托伐他汀钙除降血脂作用外，其还有抑制炎症反应、增强血管内皮细胞活性、抑制血栓形成及稳定斑块等非调脂作用[12-13]。许多研究发现，阿托伐他汀钙片可提高血管内皮细胞对扩血管物质的反应性，并可以抑制血管平滑肌细胞的迁移及增殖，抑制单核-巨噬细胞的黏附和分泌功能等[14-16]。Kadoglou等[17]研究发现,使用阿托伐他汀钙能够降低颈动脉狭窄患者血hsCRP、白细胞计数,并使颈动脉斑块回声增强，使颈动脉斑块趋于稳定。阿托伐他汀钙片通过抑制MMP-9的生成可减少细胞外基质的降解，从而减轻炎症反应，故可以稳定动脉粥样硬化斑块。严庆场[18]观察应用不同剂量阿托伐他汀对存在颈动脉粥样硬化患者的hsCRP、血脂水平的影响，结果发现应用10 mg、20 mg剂量均安全有效，并推荐20 mg/d作为适宜剂量。本研究结果显示，20 mg阿托伐他汀钙片治疗6个月及12个月后，患者血脂、hsCRP及MMP-9水平明显降低了。与文献报道一致。

综上所述，血清中MMP-9、hsCRP水平与颈动脉斑块不稳定程度有关；阿托伐他汀钙片可以通过降低患者血清中hsCRP、MMP-9的水平，改善患者颅内供血和受损神经功能。

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(本文编辑：许卓文)

[收稿日期]2016-01-29；[修回日期]2016-02-26

[作者简介]解冰川(1981-)，男，河北石家庄人，河北医科大学第一医院主治医师，医学学士，从事神经内科疾病诊治研究。 *通讯作者。E-mail：gpwh2000@126.com

[中图分类号]R543.4

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2016)07-0753-04

Impact of 20 mg atorvastatin calcium on hsCRP and MMP-9 of asymptomatic carotid plaque patients

XIE Bing-chuan1， LIU Hui-miao1， SHI Jun2，SUI Xiao-zhe3， GU Ping1*， WANG Ming-wei1

(1.Department of Neurology, the First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, China；2.Department of Ultrasound, the First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, China；3.Department of Pharmaceutical Engineering，Shijiazhuang Vocational College of Science and Technology, Shijiazhuang 052165, China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the long-term effect of low dose atorvastatin on the serum high-sensitivity C-reactive protein(hsCRP) and matrix metalloproteinase-9(MMP-9) among neurologically asymptomatic patients with ultrasound defined unstable carotid atherosclerotic plaque. MethodsA total of 73 cases were randomly divided into treatment group(n=38) and control group(n=35). The treatment group received aspirin 100 mg plus atorvastatin 20 mg per day, whereas the control group only took aspirin 100 mg per day. The levels of serum hsCRP, MMP-9, total cholesterol(TC), were measured before and after treatment in 6 and 12 months. And the end events and adverse reactions of the 2 groups were recorded. ResultsThere was no difference in the levels of serum TC, low density lipoprotein cholesterol(LDL-C), hsCRP and MMP-9 in control group. In treatment group, the levels of serum TC, LDL-C, hsCRP and MMP-9 at the 6 months and 12 months of follow-up were lower than that before treatment(P<0.05). ConclusionLow-dose atorvastatin not only could regulate TC, but also reduce the levels of serum inflammatory mediators MMP-9 and hsCRP, inhibit inflammatory reaction and stable plaque, thereby preventing the occurrence of ischemic cerebrovascular disease.

[Key words]plaque, atherosclerotic； atorvastatin calcium; C-reactive protein