重组人血管内皮抑制素联合肝动脉栓塞化疗术治疗中晚期原发性肝癌的临床研究

赵建国，王挺，赵中伟，叶万立，吴东平，纪建松，王建芳

（1.绍兴市人民医院　浙江大学绍兴医院　肿瘤内科，浙江　绍兴　312000；2.丽水市中心医院　放射科，浙江　丽水　323000）



重组人血管内皮抑制素联合肝动脉栓塞化疗术治疗中晚期原发性肝癌的临床研究

赵建国1，王挺1，赵中伟2，叶万立1，吴东平1，纪建松2，王建芳1

（1.绍兴市人民医院浙江大学绍兴医院肿瘤内科，浙江绍兴312000；2.丽水市中心医院放射科，浙江丽水323000）

［摘 要］目的：探讨重组人血管内皮抑制素联合肝动脉栓塞化疗术（TACE）治疗中晚期肝癌的临床疗效和不良反应，为治疗中晚期肝癌寻求有效的治疗手段。方法：选择我院2011年1月至2014年12月收治的中晚期肝癌患者62例，随机分为观察组32例和对照组30例。对照组给予TACE治疗；观察组在给予TACE治疗的基础上，联合肝动脉灌注恩度（重组人血管内皮抑制素注射液）治疗。治疗结束后观察和评价2组患者的临床疗效和不良反应的发生情况。结果：治疗后，对照组的有效率为46.67%，观察组的有效率为75.00%，观察组显著高于对照组（P＜0.05）；观察组的无进展生存时间（PFS）较对照组显著延长（P＜0.05），2组的生存时间（OS）差异无统计学意义（P＞0.05）； 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：重组人血管内皮抑制素联合TACE治疗可以有效提高中晚期肝癌的临床疗效，延长PFS，且不增加不良反应，具有重要的临床价值。

［关键词］原发性肝肿瘤；重组人血管内皮抑制素；肝动脉栓塞化疗术；疗效；不良反应

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，在我国每年新发病例约为40万人，发病率居我国全部恶性肿瘤的第3位，死亡率居第2位［1］。大多数患者确诊时已属中晚期，失去手术机会［2］。肝动脉栓塞化疗术（hepatic arterial chemoembolization，TACE）是中晚期肝癌主要的治疗手段，由于碘油栓塞后肿瘤组织缺氧，可诱导血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等产生，促进肿瘤血管新生，继而引发肿瘤复发与转移［3］。重组人血管内皮抑制素作用于肿瘤血管内皮细胞，能特异性抑制血管内皮细胞增殖和迁徙，并诱导肿瘤血管正常化，是目前抗肿瘤血管治疗的有效药物［4］。TACE及TACE中所用的化疗药与重组人血管内皮抑制素治疗肝癌的机制有所不同，因此，二者可能存在较好的协同效应。本研究采用恩度（重组人血管内皮抑制素注射液）联合TACE治疗中晚期原发性肝癌，在疗效、生存时间（overall survival，OS）、不良反应等方面与单纯TCAE治疗进行比较，以期为临床提供有效的治疗手段。

1　资料和方法

1.1一般资料 根据入组和排除标准，收集我院2011年1月至2014年12月收治的中晚期肝癌患者62例，其中男43例，女19例，年龄35～88岁，平均（50.35±6.34）岁，病灶直径2.0～13.2 cm，平均（6.02±0.58）cm。入选标准：①经影像学检查、肝穿刺活检病理或甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）等确诊为原发性肝癌；②根据2001年中国肝癌协会分期（CS分期）为IIa～IIIa期；③有可测量的病灶；④无凝血功能障碍；⑤无心、肺等重要脏器功能障碍；⑥肝功能Child-Pugh B级以上；⑦卡氏评分≥70分；⑧术前外周血白细胞（WBC）≥3.5×109/L，血红蛋白（HGB）≥80/L，血小板（PLT）≥70×109/L；⑨预计生存期≥3个月。排除标准：①不能配合治疗，或无自主能力，或家属不同意治疗方案者；②严重的肝细胞性或梗阻性黄疸，门静脉主干有癌栓，不适宜栓塞者；③有血管内皮抑制素使用禁忌证者；④肝动脉造影显示肿瘤为少血供者；⑤有精神性疾病者。

将62例患者随机分为观察组和对照组。对照组30例，其中男18例，女12例，平均年龄（49.87±6.52）岁，给予TACE治疗；观察组32例，其中男25例，女7例，平均年龄（50.45±6.09）岁，给予TACE联合恩度治疗。治疗方案经医院伦理委员会批准同意，所有患者签署书面知情同意书。2组患者的性别、年龄、病灶直径、肿瘤分期等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2治疗方案 所有患者经局部麻醉后，采用Seldingers法经右侧股动脉插管至肝固有动脉或其分支后造影，观察肿瘤染色情况，确认无动静脉瘘及其他禁忌证后，给予TACE治疗。对照组术中注入30 mg表柔比星、100～150 mg奥沙利铂、0.75 g氟尿嘧啶及3～20 mL超液化碘油；观察组术中注入30 mg表柔比星、100～150 mg奥沙利铂、0.75 g氟尿嘧啶、30 mg恩度及3～20 mL超液化碘油。所有患者术后均给予护肝治疗。每4周为1个治疗周期，连续治疗2周期后评估疗效。

1.3观察指标 疗效评价参考实体肿瘤的疗效评价标准（solid tumor efficacy evaluation criteria，RECIST）1.1版：完全缓解（complete response，CR）为病灶消失，持续不少于4周；部分缓解（partial response，PR）为病灶最长径总和至少减少30%；疾病进展（progressive disease，PD）为目标病灶最长径总和至少增加20%或出现新病灶；疾病稳定（stable disease，SD）为治疗效果在PR与PD之间。总有效率（response rate，RR）为CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）为CR+PR+SD。每次介入治疗前测量肿瘤大小。不良反应按NCI-CTC（vers.3）抗癌药物毒性评价标准，分0～IV级。观察介入治疗前和治疗后第5天的实验检查结果。无进展生存时间（progression-free survival，PFS）为自治疗开始至疾病进展的时间。OS为自治疗开始至死亡或末次随访的时间。

1.4统计学处理方法 采用SPSS15.9软件进行统计学分析。2组间总有效率、不良反应率比较采用x2检验；Kaplan-Meier法计算中位生存时间（median overall survival，mOS）、中位无进展生存时间（median progression-free survival，mPFS），绘制相应曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.12组术后疗效比较 62患者无失访病例，均可以评价疗效。观察组治疗后，CR 2例，PR 22例，SD 4例，PD 4例，RR为75.00%；对照组治疗后CR 1例，PR 13例，SD 9例，PD 7例，RR为46.67%。2组对比，观察组的RR高于对照组，差异有统计学意义（x2= 5.239，P=0.036），见表1。治疗后观察组有2例患者接受二期手术切除，对照组为3例，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.22组术后生存结果比较 观察组与对照组的mPFS分别为10个月（95%可信区间：7.92～12.08）和7个月（95%可信区间：5.39～8.61），差异有统计学意义（x2=4.395，P=0.036）；观察组的mOS为14个月（95%可信区间：12.4～15.6），对照组为12.5个月（95%可信区间：10.77～14.23），差异无统计学意义（x2=0.543，P=0.461）。见图1-2。

表1　2组患者疗效的比较［n（%）］

图1　2组OS比较

图2　2组PFS比较

2.32组术后不良反应率比较 治疗期间主要的不良反应包括骨髓抑制、恶心呕吐、肝功能损害、脱发、外周神经毒性等，2组的发生率相似，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2　2组不良反应的比较［n（%）］

3　讨论

TACE是目前国内不可切除或术后复发原发性肝癌的首选治疗方法。肝动脉灌注化疗药物能增加肿瘤局部药物浓度，提高对肿瘤的控制能力，同时可以减少药物的不良反应。肝癌对传统细胞毒药物的敏感性不高，因此在化疗药物及剂量的选择上目前尚无统一标准。蒽环类、丝裂霉素及顺铂等是较为常用的动脉化疗药物［5］。最近Qin等［5］采用FOLFOX4（氟尿嘧啶+奥沙利铂）静脉化疗晚期肝癌，与单药阿霉素比较，在RR及PFS等方面更具优势，在OS方面两者差异无统计学意义，提示奥沙利铂及氟尿嘧啶可能是肝动脉灌注化疗的有效药物。

Folkman提出的肿瘤血管生成理论，认为血管生成在肿瘤生长、迁徙及转移中起到了关键性作用［6］。抑制肿瘤血管或阻断肿瘤供血，可以有效控制肿瘤生长，降低转移与复发风险。原发性肝癌是一种血管生成依赖性恶性肿瘤，多数由肝动脉供血，富含血管，易发生肝内播散和血行转移。行TACE时，在肿瘤供血动脉中注入超液化碘油，通过栓塞肿瘤供血动脉使肿瘤组织缺血、缺氧和坏死，进而抑制肿瘤生长。然而，单纯的TACE术往往疗效不佳，一方面是由于肝动脉插管很难阻断肿瘤周围的门静脉供血，另一方面是肝癌细胞本身可以分泌大量的刺激血管新生因子，如VEGF、血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）等，再一方面是栓塞术后肿瘤局部缺血缺氧可使肿瘤血管因子调控失衡，触发VEGF、PDGF、基质细胞衍生因子-1等促血管生成因子的表达，下调内皮抑制素、血管抑制素等血管生长抑制因子的表达，刺激肿瘤新生血管生成并诱导侧支血管形成，致使肝癌细胞不能完全坏死，易造成复发转移［7-9］。

恩度是18α1型胶原蛋白的非胶原纤维域C-端蛋白质水解产生的20 kDa大小的片段，对内皮细胞的增殖、迁移和血管生成有不同的抑制作用。Folkman［10］在回顾性分析内皮抑素近160篇的文献后，总结了内皮抑素的作用机制，发现内皮抑素能显著调控内皮细胞12.00%的基因组，上调的基因包括已知的血管生成抑制物，而下调的基因包括已知的促血管生成因子，这些因子中包括大量的肿瘤驱动基因，以及肿瘤血管生成与转移相关的关键调控物质。通过上调血管生成抑制基因并且下调血管生成基因，使得恩度具有较强的选择性抗血管生成作用。

在本研究中，无论是观察组还是对照组均显示出良好的RR和PFS，这可能与本研究中肝动脉灌注化疗选用的是既往肝癌细胞相对敏感的蒽环类和目前肝癌静脉化疗相对敏感的奥沙利铂和氟尿嘧啶有关。观察组在RR及mPFS方面优于对照组，两者差异有统计学意义，这与在TACE术的基础上加用恩度有关。笔者认为观察组显示的更好疗效与以下机制有关：①肝动脉灌注有效的细胞毒药物，肿瘤局部药物浓度较高；②通过肝动脉栓塞，可以最大限度地减少肿瘤血供，抑制肿瘤细胞生长；③肝动脉栓塞前灌注恩度可以直接抑制肿瘤新生血管，可以对抗因为栓塞后肿瘤组织乏氧诱导的促血管生成。观察组的OS长于对照组，但差异无统计学意义。究其原因，首先可能是入组的病例数较少，其次可能是恩度治疗需要长时间应用，再次可能是部分患者肿瘤进展后接受索拉非尼等后续抗肿瘤及中医药等治疗的影响。增加样本数量、延长恩度治疗时间及对后续治疗采用统计学针对性处理后，2组的OS可能会有显著性差异。在血液学毒性和非血液学毒性方面，两者的发生率大致相似，差异无统计学意义。究其原因，主要是恩度本身比较温和，因此观察组加用恩度并未明显增加不良反应的发生率。

综上所述，恩度联合TACE治疗可以有效提高中晚期肝癌的临床疗效，延长PFS，且不增加不良反应，具有重要的临床价值，值得进一步的研究验证。

参考文献：

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［3］ HSIEH M Y， LIN Z Y， CHUANG W L. Serial serum VEGFA， angiopoietin-2， and endostatin measurements in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization［J］. Kaohsiung J Med Sci，2011， 27（8）︰ 314-322.

［4］ 王彬彬， 舒琦瑾， 朱国猛. 重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗21例晚期非小细胞肺癌的临床观察［J］. 温州医学院学报， 2009， 39（4）︰ 369-371.

［5］ QIN S， BAI Y， LIM H Y， et al. Randomized， multicenter，open-label study of oxaliplatin plus fl uorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia［J］. J Clin Oncol， 2013， 31（28）︰ 3501-3508.

［6］ JAIN R K. Normalizing tumor microenvironment to treat cancer︰ bench to bedside to biomarkers［J］. J Clin Oncol，2013， 31（17）︰ 2205-2218.

［7］ MENG M B， JIANG X D， DENG L， et al. Enhanced radioresponse with a novel recombinant human endostatin protein via tumor vasculature remodeling︰ experimental and clinical evidence［J］. Radiother Oncol， 2013， 106（1）︰ 130-137.

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［9］ 吴之浩. 低氧应激对人肝癌细胞AFP、VEGF、TIMP-1、MMP-9表达的影响［J］. 温州医学院学报， 2012， 42（1）︰ 41-43.

［10］ FOLKMAN J. Antiangiogenesis in cancer therapy—endostatin and its mechanisms of action［J］. Exp Cell Res， 2006，312（5）︰ 594-607.

（文本编辑：吴昔昔）

Clinical study of recombinant human endostatin combined with hepatic arterial chemoembolization in advanced primary hepatic carcinoma

ZHAO Jianguo1， WANG Ting1， ZHAO Zhongwei2， YE Wanli1， WU Dongping1， JI Jiansong2， WANG Jianfang1. 1.Department of Oncology， Shaoxing People’s Hospital， Shaoxing Hospital of Zhejiang University， Shaoxing， 312000； 2.Department of Radiology， Lishui Central Hospital， Lishui，323000

Abstract：Objective： To investigate the clinical effi cacy and adverse reactions of recombinant human endostatin （Endostar） combined with transcatheter arterial chemoembolization （TACE） in advanced hepatocellular carcinoma （aHCC） and provide the reference treatment for aHCC. Methods： Sixty-two patients with advanced hepatocellular carcinoma were enrolledfrom January 2011 to December 2014 in our hospital which were divided randomly into observation group （32 cases） and control group （30 cases） according to the therapeutic methods， the patients of control group were treated with TACE， while the observation group was treated with TACE combined with hepatic dynamic arterial infusion of Endostar. The clinical effi cacy and adverse reactions were observed and evaluated between two groups after treatment. Results： The effective rate of observation group was 75%， which was signifi cantly higher than that of the control group with 46.67% （P＜0.05）， the PFS of observation group was signifi cantly longer than the control group （P＜0.05）， the survival time was not signifi cantly different （P＞0.05） in two groups. No signifi cant difference was found in the incidence of adverse reactions between two groups （P＞0.05）. Conclusion： Endostar combined with TACE can effectively improve the clinical effi cacy and prolong the PFS without more adverse reactions in aHCC， which has important clinical value.

Key words：primary liver neoplasm； recombinant human endostatin； hepatic arterial chemoembolization；effi cacy； adverse reactions

［中图分类号］R735.7

［文献标志码］A

DOI：10.3969/j.issn.2095-9400.2016.04.003

收稿日期：2015-10-08

基金项目：浙江省重大科技专项（2013C03010）；国家自然科学基金面上项目（8157140752）。

作者简介：赵建国（1974-），男，浙江湖州人，副主任医师，硕士。

通信作者：王建芳，主任医师，Email：sxwxdd@163.com。